Фармакодинамика
Дротаверин – миотропный спазмолитик. Производное изохинолина, по химической
структуре и фармакологическим свойствам близок к папаверину, но оказывает более
выраженное и продолжительное действие.
Дротаверин уменьшает поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки и обладает
мощным спазмолитическим действием на гладкие мышцы за счет селективного
ингибирования фермента фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЭ-4) и внутриклеточного
накопления цАМФ.
Фермент ФДЭ-4 гидролизует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) до
аденозинмонофосфата (АМФ). Ингибирование ФДЭ-4 приводит к повышению
концентрации цАМФ, которая активирует цАМФ-зависимое фосфорилирование киназы
легких цепей миозина (КЛЦМ). Фосфорилирование КЛЦМ приводит к понижению ее
аффинности к Ca2+
– кальмодулиновому комплексу, в результате чего инактивированная
форма КЛЦМ поддерживает мышечное расслабление.
Кроме этого, цАМФ влияет на цитозольную концентрацию Ca2+ благодаря
стимулированию транспорта Ca2+ в экстрацеллюлярное пространство и
саркоплазматический ретикулум. Этот эффект дротаверина по понижению цитозольной
концентрации Ca2+ через цАМФ объясняет антагонистический эффект дротаверина по
отношению к Ca2+.
In vitro дротаверин ингибирует изофермент ФДЭ-4 без ингибирования изоферментов ФДЭ3 и ФДЭ-5. Поэтому эффективность дротаверина зависит от концентраций ФДЭ-4 в тканях,
содержание которой в разных тканях различается. Высокое содержание ФДЭ-4 отмечается
в желчевыводящих и мочевыводящих путях, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), матке.
ФДЭ-4 наиболее важна для подавления сократительной активности гладкой мускулатуры,
в связи с чем селективное ингибирование ФДЭ-4 полезно для лечения гиперкинетических
дискинезий и различных заболеваний, сопровождающихся спастическим состоянием ЖКТ.
Гидролиз цАМФ в миокарде и гладкой мускулатуре сосудов происходит, главным образом,
с помощью изофермента ФДЭ-3, чем объясняется тот факт, что при высокой
спазмолитической активности у дротаверина отсутствуют выраженные терапевтические
эффекты и побочные реакции в отношении сердечно-сосудистой системы.
Дротаверин эффективно устраняет спазмы гладкой мускулатуры нейрогенной и мышечной
этиологии. Независимо от типа вегетативной иннервации, дротаверин расслабляет гладкую
мускулатуру ЖКТ, желчевыводящих путей, мочеполовой системы.
Фармакокинетика
При парентеральном введении быстро всасывается. Биодоступность – 100 %. Начало
действия дротаверина – через 2-4 мин. Максимальная концентрация в плазме крови
достигается через 30-40 мин.
Дротаверин и/или его метаболиты могут проникать через плацентарный барьер. Не
проникает через гематоэнцефалический барьер.
Связь с белками плазмы крови – 95-97 %, преимущественно с альбумином, гамма- и бетаглобулинами, а также липопротеинами высокой плотности.
Почти полностью метаболизируется в печени путем О-дезэтилирования. Метаболиты
быстро конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Главный метаболит – 4'-
дезэтилдротаверин, другие метаболиты – 6-дезэтилдротаверин и 4'-дезэтилдротавералдин.
Период полувыведения (Т½) – 8-10 ч. За 72 ч практически полностью выводится из
организма: более 50 % почками (преимущественно в виде метаболитов) и около 30 % через
кишечник. Неизмененный дротаверин в моче не обнаруживается