Фармакологическое действие
Авибактам является ингибитором бета-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Он ингибирует бета-лактамазы классов А и С и некоторые бета-лактамазы класса D по Ambler, включая бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты АmрС. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию blаAmpC у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.
Цефтазидим - антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.
Фармакодинамика:
Резистентность
Механизм резистентности
Цефтазидим-авибактам не активен в отношении бактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазы. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность цефтазидима-авибактама, включают мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эффлюкс) авибактама или цефтазидима, а также бета-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать цефтазидим.
Перекрестная резистентность
Отсутствие перекрестной резистентности между цефтазидимом-авибактамом и фторхинолонами или аминогликозидами продемонстрировано in vitro с использованием клинических изолятов, описанных на молекулярном уровне. Некоторые изоляты, резистентные к цефтазидиму (или другим цефалоспоринам) или карбапенемам, чувствительны к цефтазидиму-авибактаму. Отмечена перекрестная резистентность с антибактериальными препаратами из группы бета-лактамов, включая карбапенемы, когда механизмом резистентности является продукция металло-бета-лактамаз, таких как VIM-2.
Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами
В исследованиях in vitro при совместном применении цефтазидима-авибактама с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином ни синергизма, ни антагонизма отмечено не было.
Чувствительность
Распространенность приобретенной резистентности определенных видов микроорганизмов может варьировать в разных регионах и в зависимости от времени. Желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Чувствительность к цефтазидиму-авибактаму для конкретных клинических изолятов должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов микробиологических исследований следует проводить в соответствии с локальными руководствами.
Пороговые значения для определения чувствительности бактерий
Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) приведены в Таблице 1.
Таблица 1. Значения МПК цефтазидима-авибактама
Микроорганизмы
Чувствительность(≤S)
Резистентность (R>)
Enterobacteriaceae
≤8 мг/л
>8 мг/л
Pseudomonas aeruginosa
≤8 мг/л
>8 мг/л
Связь фармакокинетики/фармакодинамики
Антибактериальная активность цефтазидима в отношении определенных микроорганизмов наилучшим образом коррелировала с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше МПК цефтазидима-авибактама в течение периода между введениями (%ƒТ > МПК цефтазидима-авибактама). Для авибактама индекс фармакокинетики/фармакодинамики представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше пороговой в течение периода между введениями (%ƒТ >Ст).
Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов
В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата в отношении бактерий, перечисленных под каждым клиническим показанием, которые были чувствительны к цефтазидиму-авибактаму in vitro.
Осложненные интраабдоминальные инфекции
Грамотрицательные микроорганизмы
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa
Осложненные инфекции мочевыводящих путей
Грамотрицательные микроорганизмы
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter cloacae
Pseudomonas aeruginosa
Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ)
Грамотрицательные микроорганизмы
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Serratia marcescens
Pseudomonas aeruginosa
Клиническая эффективность цефтазидима-авибактама в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов, актуальных для одобренных показаний к применению, не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к цефтазидиму-авибактаму в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.
Грамотрицательные микроорганизмы
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Morgunella morganii
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
В условиях in vitro перечисленные ниже виды микроорганизмов резистентны к цефтазидиму-авибактаму:
Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный)
Анаэробы
Enterococcus spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Acinetobacter spp.
Фармакокинетика:
Распределение
Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы низкая, примерно 10% и 8%, соответственно. Объемы распределения цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии сопоставимы, примерно 17 л и 22 л, соответственно, у здоровых взрослых добровольцев после многократного введения цефтазидима-авибактама в дозе 2000 мг + 500 мг в виде инфузии в течение 2 часов каждые 8 часов. Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения препарата Завицефта были схожими с таковыми, определенными после введения цефтазидима или авибактама по отдельности. Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% от концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентраций от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови сходный.
Плазменные экспозиции цефтазидима и авибактама были сопоставимы у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и госпитальной пневмонией.
Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер, поэтому концентрации цефтазидима в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления низкие. Однако при возникновении менингита концентрации в спинномозговой жидкости достигают 4-20 мг/л или больше. Клинические исследования по изучению проникновения авибактама через гематоэнцефалический барьер не проводились; однако у кроликов с менингитом экспозиции цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составили 43% и 38% от значения AUC (площадь под фармакокинетической кривой) в плазме, соответственно. Концентрации цефтазидима, превышающие МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, в плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим хорошо проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Авибактам проникает в мягкие ткани в области инфекций кожи, при этом концентрации препарата в ткани примерно равны концентрациям свободного препарата в плазме.
Метаболизм
Цефтазидим не подвергается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения [14С]-авибактама.
Выведение
Период полувыведения (t1/2) цефтазидима и авибактама после внутривенного введения составляет 2 часа. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации; примерно 80-90% дозы препарата выводится почками в течение 24 часов. Менее 1% цефтазидима выводится печенью, и менее 0,25% авибактама выводится через кишечник. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин., что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, помимо клубочковой фильтрации; примерно 97% дозы препарата выводится почками, 95% - в течение 12 часов.
Линейность/нелинейность
Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном внутривенном введении носят примерно линейный характер в диапазоне изучаемых доз (от 50 мг до 2000 мг). После многократных внутривенных инфузий цефтазидима-авибактама в дозе 2000 мг + 500 мг каждые 8 часов в течение 11 суток у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе, выведение цефтазидима и авибактама снижается. У пациентов с клиренсом креатинина (КК) ≤ 50 мл/мин следует корректировать дозу цефтазидима-авибактама (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени
Нарушение функции печени от легкой до средней степени тяжести не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его внутривенно в дозе 2 г каждые 8 часов в течение 5 суток, при условии, что функция почек не была нарушена. Параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовались. Так как цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс любого из активных веществ препарата существенно не ухудшается при нарушении функции печени. Параметры фармакокинетики авибактама у пациентов с нарушением функции печени любой степени тяжести не исследовались.
Пожилой возраст (≥ 65 лет)
У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом, обусловленное возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. После внутривенного болюсного введения цефтазидима в дозе 2 г каждые 12 ч пациентам в возрасте ≥ 80 лет среднее значение периода полувыведения составило от 3,5 ч до 4 ч.
После однократного внутривенного введения 500 мг авибактама в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут период полувыведения авибактама у пожилых пациентов увеличивался, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса. Коррекция дозы цефтазидима-авибактама не требуется у пожилых пациентов (≥ 65 лет) с клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин
Дети и подростки
Фармакокинетику цефтазидима и авибактама оценивали у пациентов детского возраста от 3 месяцев до <18 лет с подозреваемыми или подтвержденными инфекциями после однократного применения цефтазидима в дозе 50 мг / кг и авибактама в дозе 12,5 мг / кг для пациентов с массой тела <40 кг или препарата Завицефта в дозе 2000 мг/500 мг (цефтазидим 2000 мг и авибактам 500 мг) для пациентов с массой тела ≥ 40 кг. Концентрации цефтазидима и авибактама в плазме крови были одинаковыми во всех четырех возрастных когортах в исследовании (от 3 месяцев до <2 лет, от 2 до <6 лет, от 6 до <12 лет и от 12 до <18 лет). Значения AUC0-t и Сmах цефтазидима и авибактама в двух когортах старших возрастов (дети от 6 до <18 лет), у которых было отобрано больше проб для анализа фармакокинетики, были аналогичны тем, которые наблюдались у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек, получавших препарат Завицефта в дозе 2000 мг / 500 мг. Данные этого исследования и двух педиатрических исследований фазы 2 у пациентов с осложненной интраабдоминальной инфекцией, осложненной инфекцией мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, были объединены с данными по ФК взрослых (фазы 1 - фазы 3) для обновления популяционной модели ФК, которая использовалась для проведения моделирования с целью оценки достижения целевых показателей ФК / ФД. Результаты этого моделирования продемонстрировали, что рекомендуемые схемы дозирования для пациентов детского возраста с осложненной интраабдоминальной инфекцией, осложненной инфекцией мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и госпитальной пневмонией, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), включая коррекцию дозы для пациентов с нарушением функции почек, позволяют достичь системной экспозиции и целевых показателей ФК /ФД, которые аналогичны таковым у взрослых пациентов, при применении одобренной дозы препарата Завицефта в дозе 2000 мг / 500 мг, вводимой в течение 2 часов каждые 8 часов.
Опыт применения цефтазидима в комбинации с авибактамом у пациентов детского возраста от 3 месяцев до < 6 месяцев ограничен. Рекомендуемые режимы дозирования основаны на имитационном моделировании, проведенном с использованием итоговых популяционных ФК моделей. Моделирование показало, что рекомендуемые режимы дозирования приводят к уровням воздействия, сопоставимым с таковыми в других возрастных группах, с достижением целевых ФК/ФД показателей > 90%. В ходе завершенных клинических исследований с участием детей при рекомендуемых режимах дозирования не было получено данных о слишком высоком или недостаточном уровне воздействия у пациентов в возрасте от 3 месяцев до < 6 месяцев. Кроме того, имеются очень ограниченные данные по пациентам детского возраста от 3 месяцев до < 2 лет с нарушением функции почек (КК1≤ 50 мл/мин/1,73 м2), при этом данные по тяжелому нарушению функции почек из завершенных клинических исследований с участием детей отсутствуют. Для моделирования пациентов с нарушением функции почек использовались популяционные ФК модели цефтазидима и авибактама.
1 Рассчитано по усовершенствованной формуле Шварца
Пол
Параметры фармакокинетики цефтазидима были схожими у мужчин и женщин. Не требуется корректировать дозу цефтазидима-авибактама в зависимости от пола.
Расовая принадлежность
Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, не требуется корректировать дозу цефтазидима-авибактама в зависимости от расовой принадлежности пациентов.