ЭПКЛЮЗА табл. п.п.о. 100мг+400мг N28 (ГИЛЕАД САЙЕНСИЗ, ИРЛАНДИЯ)

действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг; вспомогательные вещества: Ядро таблетки: коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат; Оболочка таблетки: Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.

Противовирусное средство Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы. Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира - это воздействие на NS5A. Противовирусная активность В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb, несущих последовательности NS5B из генотипов 2Ь, 5а или 6а, составили 0,014 - 0,015 мкмоль. Медиана ЕС50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: составила 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа lb; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении реже встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3. Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕС50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами la, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,019 мкмоль. Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС. но снижало в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС. Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявляли антагонистического действия в снижении уровня РНК ВГС в клетках репликонов. Резистентность В культуре клеток Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов lb, 2а, 3а и 4а, с экспрессированием замены S282T была снижена по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа,что подтвержено 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC50). Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на более, чем >100-сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются М28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе 1а, А92К в генотипе 1b, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на > 100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью. В клинических исследованиях Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3. 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача. В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были. Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов. Пациенты с декомпенсированным циррозом В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93II в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению. В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза® в течение 12 или 24 недель без РБВ. наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%). Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром/софосбувиром в трех клинических исследованиях Фазы 3. 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2.4 и 6. варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС. Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1,2, 4. 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A. связанным с резистентностью NS5A. реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза® в течение 12 недель (84,0% в сравнении с 96,4%). Дети Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказьшало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза®. Перекрестная резистентность Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B. ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велнатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например, к иенуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза1* не оценивалась у пациентов с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A. Дети Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и старше, инфицированных ВГС, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС. Пациенты в возрасте от 12 до <18 лет Применение препарата велпатасвир/софосбувир оценивалось у 102 пациентов в возрасте от 12 до <18 лет с ВГС генотипов 1.2, 3,4 или 6. В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22.7 кг/м2 (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м2); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1,2,3,4 или 6 ВГС составляло 74%, 6%, 12%, 2% и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи. Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на неделе 4 развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВ012, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата; Беременность; Детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг; Пациентам, получающим сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]). С осторожностью: Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»): Совместное применение с дигоксииом; Совместное применение с дабигатрана этексилатом; Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмгрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с генофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ. Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с друг ими лекарственными средствами» и «Особые указания»): Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликоиротеина или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифанентин): Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол). Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»): Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир; Совместное применение с амиодароном.

Беременность Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза® во время беременности. Софосбувир Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность. Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека. Велпатасвир Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью. В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза® в период беременности противопоказано. Грудное вскармливание Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза® не следует применять в период грудного вскармливания. Влияние на репродуктивную функцию Данные о влиянии препарата Эпклюза® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Обзор профиля безопасности На основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3, проведенных с участием пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1. 2. 3. 4. 5 или 6, доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинических исследований, головная боль, усталость и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными явлениями (частота возникновения >10%). связанными с лечением, и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза®. Табличное резюме нежелательных реакций Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000). Таблица 4: Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза® Частота Нежелательная лекарственная реакция Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Часто сыпь3 Нечасто ангионевротический отек3 а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир. Пациенты с некомпенсированным циррозом Профиль безопасности препарата Эпклюза оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлд- Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза® в течение 12 недель (п = 90), Эпклюза® + РБВ в течение 12 недель (п = 87) или Эпклюза® в течение 24 недель (п = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза в сочетании с рибавирином. Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8.5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений. Пациенты с почечной недостаточностью Безопасность препарата Эпклюза8 оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Дети Оценка безопасности применения препарата Эпюпоза® у подростков в возрасте от 12 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором принимало участие 102 пациента, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза® с участием взрослых. Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения сердечного ритма Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир- содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). Нарушения со стороны кожи Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Для приема внутрь. Лечение данной комбинацией должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С. Фиксированную комбинацию, соответствующую разовой дозе, принимают 1 раз/сут.

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие взрослые здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных явлений были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно. Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Поскольку препарат Эпклюза® содержит велпатасвир и софосбувир, поэтому при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными действующими веществами по отдельности. Возможное влияние препарата Эпклюза® на другие лекарственные средства Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Одновременное применение препарата Эпклюза® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. Таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дитоксином). BCRP (розувасгатином) и ОА ГР (правастатином). Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза® Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и/или сильными индукторами изоферментов CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин. рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин). могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Совместное применение препарата Эпклюза® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP, может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4. могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза®, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза® может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина. BCRP. ОАТР и изоферментов CYP. Пациенты, получающие антагонисты витамина К Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Препарат Эпклюза® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир. Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции. Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Энклюза®. только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны. В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 часов после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза®. Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения. Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В) Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых приводили к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами. Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A. отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, ассоциированных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение режимом, содержащим ингибитор NS5A, и исходно имевших варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения. Почечная недостаточность Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапий не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»). При использовании препарата Эпклюза® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликонротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450 Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпюпоза®. Совместное применение препарата Эпклюза® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции Препарат Эпклюза® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза® и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицисгат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобипистат/эмтрипитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. Применение у пациентов с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и. при необходимости, корректировать лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия. Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).  Пациенты, перенесшие трансплантацию печени Безопасность и эффективность препарата Эпклюза" у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Препарат Эпклюза® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

48 мес. Не применять по истечении срока годности.