ЗЕПАТИР табл. п.п.о. 100мг+50мг N28 (МСД, ИРЛАНДИЯ)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующие вещества: 100,00 мг гразопревира и 50,00 мг элбасвира Вспомогательные вещества: Натрия лаурилсульфат, коповидон, маннитол, кроскармеллоза натрия, натрия хлорид, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза 2910, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат. Пленочное покрытие: Опадрай II Бежевый 39К170006, воск карнаубский. Состав Опадрай II Бежевого 39К170006: лактозы моногидрат, гипромеллоза 2910, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид черный.

Препарат Зепатир® сочетает два противовирусных препарата прямого действия с различными механизмами и с неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса. Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса. В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениями IC50 от 4 до 690 пмоль/л.

Лечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 или 4 у взрослых пациентов.

- Повышенная чувствительность к элбасвиру, гразопревиру или любому другому из компонентов лекарственного препарата; - У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степенями тяжести; - Одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; - Одновременное применение с препаратами атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; - Одновременное применение с индукторами цитохрома Р450 ЗА (CYP3A) или Р-гликопротеина (P-gp), такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); - Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; - Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены). С осторожностью: - У пациентов с коинфекцией ВГС и ВГВ (вирус гепатита В); - Не рекомендуется одновременно применять с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; - Следует с осторожностью применять одновременно со следующими препаратами: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин. ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.

Если препарат Зепатир® применяется совместно с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по (данных препаратов в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности (см. инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов для дополнительной информации). Беременность Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, препарат Зепатир® следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания Нет данных об экскреции препарата Зепатир® с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрации элбасвира были выше, а концентрации гразопревира были ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери препаратом Зепатир® и ее основным заболеванием. Фертильность: Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.

Резюме профиля безопасности Безопасность препарата Зепатир® оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований 2 и 3 фазы с участием приблизительно 2000 пациентов, с хроническим гепатитом С и имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми сообщенными нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир® совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших препарат Зепатир® совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема препарата из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза. При исследовании совместного применения элбасвира/гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции при комбинированной терапии элбасвир/гразопревир + рибавирин соответствовали известному профилю безопасности рибавирина. Таблица нежелательных реакций Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Зепатир® без рибавирина в течение 12 недель. Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000). Таблица 4: Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Зепатир®*. Частота Нежелательные реакции Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто Снижение аппетита Нарушения психики Часто Бессонница, тревожность, депрессия Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Тошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвота Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Зуд, алопеция Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто Артралгия, миалгия Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто Усталость Часто Слабость, раздражительность * На основании обобщенных данных для пациентов, принимавших препарат Зепатир® в течение 12 недель без рибавирина.

Терапию препаратом Зепатир® должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ВГС. Внутрь. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком и можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендованная доза препарата - одна таблетка один раз в день. В таблице 3 приведены рекомендованные режимы и продолжительность терапии. Таблица 3: Рекомендации по режиму дозирования и длительности приема препарата Зепатир® для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом или без цирроза печени (только класс А по классификации Чайлд-Пью). Генотип ВГС/Терапия и ее длительность 1а Препарат Зепатир® в течение 12 недель Применение препарата Зепатир® в течение 16 недель совместно с рибавирином1 следует рассматривать для лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС >800000 МЕ/мл и/или при наличии полиморфизмов NS5A, вызывающих по меньшей мере 5-кратное снижение активности элбасвира, для минимизации риска неэффективности лечения lb Препарат Зепатир® в течение 12 недель (длительность терапии 8 недель может быть рассмотрена для пациентов с генотипом lb2, ранее не получавших терапию, и при отсутствии значительных признаков фиброза или цирроза3) 3 Препарат Зепатир® с софосбувиром в течение 12 недель4 4 Препарат Зепатир® в течение 12 недель Применение препарата Зепатир® в течение 16 недель совместно с рибавирином1 следует рассматривать для лечения пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС >800000 МЕ/мл для минимизации риска неэффективности лечения. 1 В клинических исследованиях доза рибавирина была рассчитана в зависимости от массы тела (< 66 кг - 800 мг/день, от 66 до 80 кг - 1000 мг/день, от 81 до 105 кг - 1200 мг/день, > 105 кг - 1400 мг/день) и разделена на две дозы, принимавшиеся вместе с пищей. 2 Включая пациентов с известными подтипами генотипа 1, отличных от 1а или lb. 3 Пациенты без клинически значимых признаков фиброза или цирроза по результатам биопсии печени (METAVIR F0-F2) или по результатам неинвазивных исследований. 4 Пациенты, ранее не получавшие терапию. Для подробной информации по дозированию рибавирина и софосбувира обратитесь к соответствующей инструкции по применению. Пропуск дозы В случае пропуска дозы препарата Зепатир® в срок до 16 часов от обычного времени приема необходимо принять препарат Зепатир® как можно скорее. Следующую дозу препарата Зепатир® необходимо принять в обычное время. Если прошло более 16 часов от обычного времени приема препарата Зепатир®, не принимать пропущенную дозу. Следующую дозу принять в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу. В случае развития рвоты в течение 4 часов после приема препарата дополнительную таблетку можно принять не позднее, чем за 8 часов до приема следующей дозы. Если рвота развивается позже, чем через 4 часа после приема препарата, прием дополнительной дозы не требуется. Пожилые пациенты Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов. Почечная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности Не требуется коррекции дозы препарата Зепатир® у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (включая пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе). Печеночная недостаточность Не требуется коррекция дозы препарата Зепатир® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Препарат Зепатир® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность препарата Зепатир® не была установлена у реципиентов трансплантата печени. Дети Безопасность и эффективность применения препарата Зепатир® не установлена у детей и подростков в возрасте младше 18 лет. Данные отсутствуют.

Данные о передозировке препаратом Зепатир® у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию. Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Зепатир® Гразопревир является субстратом лекарственных транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение препарата Зепатир® и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению плазменной концентрации гразопревира, противопоказано. Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp. Одновременное применение препарата Зепатир® с индукторами CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта препарата Зепатир®. Одновременное применение препарата Зепатир® с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает плазменные концентрации элбасвира и гразопревира, и их одновременное применение не рекомендуется. Ожидается, что одновременное применение препарата Зепатир® с ингибиторами P-gp будет иметь минимальный эффект на плазменные концентрации препарата Зепатир®. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Влияние препарата Зепатир® на другие лекарственные препараты Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами лекарственных транспортеров BCRP на кишечном уровне у человека и могут увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых субстратов BCRP. Элбасвир не является ингибитором CYP3A in vitro, гразопревир является слабым ингибитором CYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически значимому увеличению экспозиции субстратов CYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов CYP3A при одновременном применении с препаратом Зепатир®. Элбасвир обладает минимальным ингибированием P-gp в кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменной AUC на 11%. Гразопревир не является P-gp ингибитором на основании данных in vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данных in vitro не ожидаются клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратом Зепатир® как с ингибитором других СYP энзимов, UGT1A1, эстераз (CES1, CES2, и CatA), транспортеров органических анионов (ОАТ)1 и ОАТЗ, транспортера органических катионов (ОСТ)2. На основании данных in vitro не исключается возможность гразопревира ингибировать белок-переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данных in vitro) приведет к индуцированию метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся посредством CYP изоформ. Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К В связи с тем, что во время лечения препаратом Зепатир® функция печени может меняться, рекомендуется проводить тщательный мониторинг значения международного нормализованного отношения (МНО).

Повышение активности АЛТ Скорость позднего повышения активности АЛТ во время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения препарата Зепатир® с рибавирином или без рибавирина у <1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ от нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (ВГН). Большая частота позднего повышения активности АЛТ наблюдалась у женщин (2% [11/652]), пациентов монголоидной расы (2% [4/165]) и у пациентов старше 65 лет (2% [3/187]). Это позднее повышение активности АЛТ наблюдалось основном во время или после 8 недели терапии. Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8 неделе терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 недель, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12 неделе терапии. - Следует проинформировать пациентов о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала. - Следует рассмотреть необходимость отмены препарата Зепатир® в случае, если активность АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз. - Следует прекратить прием препарата Зепатир®, если повышение активности АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активности щелочной фосфатазы или значения международного нормализованного отношения (МНО). Генотип-специфичная активность Эффективность препарата Зепатир® не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять препарат Зепатир® пациентам, инфицированным данными генотипами. Повторная терапия Эффективность препарата Зепатир® не была показана у пациентов, ранее принимавших препарат Зепатир® или лекарственные препараты такого же класса, как препарат Зепатир® (ингибиторы NS5A или ингибиторы NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Одновременное применение препарата Зепатир® и ингибиторов ОАТР1В, противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови. Одновременное применение препарат Зепатир® и индукторов CYP3A или P-gp противопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, и привести к снижению терапевтического эффекта препарата Зепатир®. Одновременное применение препарата Зепатир® и сильных ингибиторов CYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому одновременное применение не рекомендуется. Использование у пациентов с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом после начала терапии инфекции ВГС препаратами ППД может наблюдаться улучшение контроля глюкозы, потенциально приводящее к симптоматической гипогликемии. Необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, которые начинают терапию препаратами ППД, особенно в течение первых трех месяцев, при необходимости терапия сахарного диабета может быть скорректирована. Лечащий врач, проводящий терапию сахарного диабета, должен быть проинформирован при начале терапии препаратами ППД. Коинфекция ВГС и ВГВ Случаи реактивации ВГВ, некоторые из них летальные, сообщались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/ВГВ пациентов есть риск реактивации ВГВ, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами. Вспомогательные вещества Препарат Зепатир® содержит 3,04 ммоль (или 69,85 мг) натрия на единицу дозирования. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете. Риски, связанные с совместным приемом рибавирина Если препарат Зепатир® принимается совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток. Обратитесь к инструкции по применению рибавирина для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме рибавирина. Риски, связанные с совместным приемом софосбувира Если препарат Зепатир® принимается совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира. Обратитесь к инструкции по применению софосбувира для информации о необходимых мерах предосторожности при приеме софосбувира. Печеночная недостаточность Препарат Зепатир® противопоказан пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения плазменной концентрации гразопревира. Препарат Зепатир® противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения плазменной концентрации гразопревира и увеличенного риска повышения активности АЛТ. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Маловероятно, что препарат Зепатир® (принимаемый в монотерапии или в комбинации с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время терапии препаратом Зепатир® сообщалось о повышенной утомляемости (см. раздел "Побочное действие"). Если Зепатир® применяется совместно с софосбувиром, за данной информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности.