РИВАРОКСАБАН табл. п.п.о. 15мг N28 (МЕДИСОРБ, РФ)

Действующее вещество: ривароксабан 15,00 мг или 20,00 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат Оболочка: дозировка 15 мг - OPADRY® (04F250017), дозировка 20 мг - OPADRY® (04F250016): гипромеллоза (HPMC2910) (гидроксипропилметилцеллюлоза), краситель железа оксид красный, макрогол-4000 (ПЭГ), титана диоксид.

Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ), которое хорошо коррелирует с концентрациями ривароксабана в плазме крови (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. ПВ следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (МНО) откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день. В промежутке через 8-16 часов после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и через 18-30 часов после приема таблетки – от 13 до 20 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день. У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили для ПВ (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг один раз в день. В промежутке через 16-36 часов после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 12 до 26 секунд у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг один раз в день. В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения ПВ (Neoplastin), примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенно- го тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел «Передозировка»). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамического эффекта ривароксабана. В период лечения препаратом Ривароксабан Медисорб проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-Ха активности (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). Дети ПВ (Neoplastin), АЧТВ и анти-Ха активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция междуанти-Ха активностью и плазменной концентрацией является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения более высоких или более низких значений анти-Ха активности по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения препаратом Ривароксабан Медисорб проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Xa активности (см. таблицу 3 в разделе «Фармакологические свойства/Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста анти-Ха активности для количественной оценки концентраций ривароксабана в плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены. Клиническая эффективность и безопасность Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием детей, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась у детей от рождения до <18 лет, была скорректирована по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приеме дозы 20 мг ривароксабана один раз в день у взрослых пациентов с ТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). EINSTEIN Junior – рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок – от 6 до <12 лет, 69 детей – от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте до 2 лет. ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз вен головного мозга и синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другие ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА (не катетерассоциированная ВТЭ, 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ у детей от 12 до <18 лет была не катетер-ассоциированная ВТЭ у 211 детей (76,4%); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет – тромбоз вен головного мозга и синусов у 48 детей (47,5%) и у 35 детей (50,7%) соответственно; у детей младше 2 лет – катетер-ассоциированная ВТЭ у 37 детей (68,5%)). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекция центральной нервной системы (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения). ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6%) детей. Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение, по крайней мере, 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, антагонисты витамина К (АВК)) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по решению исследователя, продолжался суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ до 3 месяцев). Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Все конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Результаты эффективности и безопасности приведены в таблицах 1 и 2 ниже. Рецидив ВТЭ встречался у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения. Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36,2%) с любым кровотечением, возникшим на фоне терапии, а в группе препарата сравнения – 45 детей (27,8%) Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в целом сопоставимым у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако, соотношение пациентов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА. Пациенты с ФП неклапанного происхождения, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием Было проведено рандомизированное, открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) для сравнения безопасности двух режимов дозирования ривароксабана в сравнении с одним режимом дозирования антагониста витамина К (АВК) с участием 2124 пациентов с ФП неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу атеросклеротического заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для 12-месячной терапии. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе не включались в исследование. Группа 1 получала 15 мг ривароксабана один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина (КлКр) 30-49 мл/мин) и ингибитор рецептора P2Y12. Группа 2 получала 2,5 мг ривароксабана два раза в день и двойную антитромбоцитарную терапию (т.е. 75 мг клопидогрела (или альтернативный ингибитор рецептора P2Y12) и ацетилсалициловую кислоту (АСК) в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на 15 мг ривароксабана (10 мг один раз в день у пациентов с КлКр 30-49 мл/мин) Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в целом сопоставимым у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако, соотношение пациентов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА. Пациенты с ФП неклапанного происхождения, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием Было проведено рандомизированное, открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) для сравнения безопасности двух режимов дозирования ривароксабана в сравнении с одним режимом дозирования антагониста витамина К (АВК) с участием 2124 пациентов с ФП неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием по поводу атеросклеротического заболевания. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для 12-месячной терапии. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе не включались в исследование. Группа 1 получала 15 мг ривароксабана один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина (КлКр) 30-49 мл/мин) и ингибитор рецептора P2Y12. Группа 2 получала 2,5 мг ривароксабана два раза в день и двойную антитромбоцитарную терапию (т.е. 75 мг клопидогрела (или альтернативный ингибитор рецептора P2Y12) и ацетилсалициловую кислоту (АСК) в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим переходом на 15 мг ривароксабана (10 мг один раз в день у пациентов с КлКр 30-49 мл/мин) Фармакокинетика Всасывание Представленная ниже информация основана на данных, полученных во взрослой популяции. Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Cmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки. При приеме внутрь в виде таблеток дозировкой 2,5 мг и 10 мг ривароксабан всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80–100%) независимо от приема пищи. Совместный с пищей прием ривароксабана в дозе 2,5 мг и 10 мг не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме таблеток дозировкой 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме таблеток ривароксабана дозировкой 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом таблетки натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Ривароксабан в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг один раз в день при приеме натощак. В условиях приема таблеток ривароксабана дозировкой 10 мг, 15 мг и 20 мг во время еды наблюдается дозозависимость. При более высоких дозах ривароксабан демонстрирует абсорбцию, ограниченную растворением, с уменьшенной биодоступностью и сниженной скоростью абсорбции при повышении дозы. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью (вариационный коэффициент) в диапазоне от 30 до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение AUC и Cmax на 29% и 56% соответственно наблюдалось при высвобождении гранулята ривароксабана в проксимальном отделе тонкой кишки в сравнении с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата еще более снижается при введении ривароксабана в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана. Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде, а также при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания была сравнима с биодоступностью целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам ривароксабана. Дети Дети получали ривароксабан в виде таблеток или суспензии для приема внутрь во время или сразу после кормления или приема пищи, вместе с обычной порцией жидкости для обеспечения надлежащего дозирования у детей. Как у взрослых, так и у детей ривароксабан быстро всасывается после перорального приема препарата в лекарственной форме таблетки или гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Не отмечалось разницы ни в скорости, ни в степени всасывания между лекарственными формами таблетки и гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения отсутствуют, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), на основании чего можно сделать предположение об ограничениях абсорбции для более высоких доз, даже при приеме с пищей. Ривароксабан в виде таблеток дозировкой 15 мг или 20 мг следует принимать во время кормления или во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет приблизительно 92-95 %, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения (Vss) – умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л. Дети Специфичные в отношении детей данные о связывании ривароксабана с белками плазмы отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Vss у детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг. Метаболизм и выведение У взрослых пациентов при приеме ривароксабана приблизительно 2/3 дозы подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в виде неизмененного действующего вещества главным образом за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белковпереносчиков P-gp (P-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является самым важным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. Период полувыведения (Т1/2) после внутривенного введения 1 мг ривароксабана составляет около 4,5 часов. После перорального приема выведение становится ограниченным скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы конечный Т1/2 составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пациентов пожилого возраста. Дети Специфичные в отношении детей данные о метаболизме отсутствуют. Данные о фармакокинетике у детей после внутривенного введения ривароксабана отсутствуют. Клиренс у детей (возрастной диапазон от 0 до <18 лет) после перорального приема ривароксабана, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним значением 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения Т1/2, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, уменьшаются с уменьшением возраста и варьируются от 4,2 часа у подростков до примерно 3 часов у детей в возрасте 2 - 12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей в возрасте 0,5 - <2 лет и менее 0,5 года, соответственно. Особые группы пациентов Пол У взрослых пациентов не было клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики среди мужчин и женщин. Анализ полученных данных не выявил существенных различий в экпозиции ривароксабана у детей разного пола. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие снижения (вероятного) общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется. Масса тела У взрослых критическая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияла на концентрацию ривароксабана в плазме крови (менее 25%). Коррекция дозы не требуется. У детей доза ривароксабана зависит от массы тела. Анализ данных, полученных для детей, не выявил значимого влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ри- вароксабана. Межэтнические различия Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у взрослых пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось. Анализ полученных данных не выявил значимых межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с общей педиатрической популяцией. Нарушение функции печени У взрослых пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC увеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции отсутствуют. Подавление активности фактора Ха у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; увеличение ПВ было в схожей степени возрастало в 2,1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и ПВ. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Клинические данные для детей с нарушением функции печени отсутствуют. Нарушение функции почек У взрослых пациентов наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, коррелировавшее со снижением почечной функции, которая оценивалась измерением КлКр. У пациентов с легкой (КлКр 50-80 мл/мин), средней (КлКр 30-49 мл/мин) и тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови AUC. Соот- ветствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2,0 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ также увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с КлКр <15 мл/мин отсутствуют. Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КлКр <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин (см. раздел 4.4.). Отсутствуют данные клинических исследований у детей в возрасте 1 года и старше со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <50 мл/мин/1,73 м 2 ). Фармакокинетические данные у пациентов У взрослых пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг для лечения острого ТГВ один раз в день, геометрическое среднее концентраций (90% предиктивный интервал) через 2-4 часа и примерно через 24 часа после приема дозы (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрациям в интервале дозирования) составило 215 (22-535 мкг/л) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно. Геометрическое среднее концентраций (90% доверительный интервал (ДИ)) в интервалах времени отбора проб, примерно соответствующих максимальной и минимальной концентрации в интервале дозирования, у детей с острой ВТЭ, получающих ривароксабан в дозе, зависящей от массы тела, для получения экспозиции, соответствующей таковой у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг один раз в день, представлены в таблице 3. Таблица 3. Сводная статистика (геометрическое среднее (90% ДИ)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме крови (мкг/л) в зависимости от режима дозирования и возраста Значения ниже нижнего предела количественного определения (НПКО) были заменены на 1/2 НПКО для расчета статистики (НПКО = 0,5 мкг/л). Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, ПВ, АЧТВ, HepTest) оценивалось после приема широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг два раза в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax. Для ПВ модель линейной регрессии в целом лучше описывает данные. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения ПВ. При использовании набора Neoplastin PT исходное значение ПВ составило около 13 секунд с наклоном линии около 3-4 секунд (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов. Дети Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения.

Препарат Ривароксабан Медисорб показан к применению у взрослых:  профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения;  лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Препарат Ривароксабан Медисорб показан к применению у детей и подростков:  таблетки дозировкой 15 мг: лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг до 50 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии;  таблетки дозировкой 20 мг: лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела более 50 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

- гиперчувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке; - активное клинически значимое кровотечение; - повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга; - сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); - заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»); - беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Беременность Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и данных о способности ривароксабана проникать через плаценту препарат Ривароксабан Медисорб противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном. Грудное вскармливание Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат Ривароксабан Медисорб противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или прекращении/приостановлении терапии. Фертильность Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Специальных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

Подобно всем лекарственным препаратам препарат Ривароксабан Медисорб может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Прекратите прием препарата Ривароксабан Медисорб и немедленно обратитесь за медицинской помощью в случае возникновения одного из следующих состояний: • признаки тяжелой аллергической реакции (может проявляться отеком лица, губ, языка или горла; затрудненным глотанием; затрудненным дыханием, крапивницей; внезапным снижением артериального давления), такой как: – ангионевротический отек или аллергический отек – могут возникать не более чем у 1 человека из 100; – анафилактические реакции, включая анафилактический шок, – могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000; • кровоизлияние, такое как: – внутримозговое или внутричерепное кровоизлияние (сопровождаются такими симптомами, как головная боль, односторонняя слабость, рвота, судороги, нарушение сознания и повышение тонуса или напряжение мышц шеи (ригидность затылочных мышц)) – могут возникать не более чем у 1 человека из 100; – кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) – могут возникать не более чем у 1 человека из 10; • кровохарканье – может возникать не более чем у 1 человека из 10; • тяжелое кровотечение или кровотечение, такое как: – желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение) (проявляется выраженной слабостью, усталостью, бледностью, головокружением) – могут возникать не более чем у 1 человека из 10; – кровотечение из урогенитального тракта (включая кровь в моче (гематурию) и маточное кровотечение (меноррагию)) – могут возникать не более чем у 1 человека из 10; • признаки тяжелой кожной реакции: – распространяющаяся интенсивная кожная сыпь, волдыри или поражения слизистой оболочки, например, полости рта или области глаз (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз) – могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000; – лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (воспаление внутренних органов, гематологические нарушения) (DRESS-синдром) – может возникать не более чем у 1 человека из 10 000; • увеличение давления в мышцах ног и рук после кровотечения, приводящее к боли, припухлости, изменению чувствительности, онемению или параличу (компартмент-синдром как следствие кровотечения) – исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно; • почечная недостаточность или острая почечная недостаточность как следствие кровотечения, достаточного для того, чтобы вызвать недостаточное кровоснабжение (гипоперфузию) – исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно; • образование полости, которая располагается вне сосуда и сообщается с его просветом (сосудистая псевдоаневризма), что может проявляться болями, отеком, кровотечением, пульсацией и изменением цвета кожи – может возникать не более чем у 1 человека из 1000. Другие возможные нежелательные реакции, которые могут наблюдаться при приеме препарата Ривароксабан Медисорб. Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): • снижение концентрации гемоглобина в крови (анемия); • головокружение, головная боль; • снижение артериального давления, ограниченное скопление крови в тканях с образованием полости (гематома); • носовое кровотечение; • кровоточивость десен, боли в области желудочно-кишечного тракта и в животе, дискомфорт в верхнем отделе живота (диспепсия), тошнота, запор, диарея, рвота; • повышение активности некоторых «печеночных» ферментов (трансаминаз) в анализе крови; • кожный зуд, включая нечастые случаи зуда всего тела (генерализованного зуда); кожная сыпь; кровоизлияние в кожу или слизистую оболочку (экхимоз); кожные и подкожные кровоизлияния; • боль в конечностях; • нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина крови, повышение концентрации мочевины крови); • лихорадка, периферический отек, снижение общей физической силы и энергии (включая слабость и астению); • кровотечение после процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб, выделение секрета из раны. Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): • увеличение количества клеток, способствующих свертыванию крови (тромбоцитов) (тромбоцитоз), снижение количества тромбоцитов в крови (тромбоцитопения); • аллергическая реакция, аллергический дерматит; • обморок; • учащенное сердцебиение (тахикардия); • сухость во рту; • нарушение функции печени, в анализах крови могут отмечаться: повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); • крапивница; • кровоизлияние в сустав, вызывающее боль и припухлость (гемартроз); • ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); • в анализах крови могут отмечаться: повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение активности некоторых ферментов поджелудочной железы – липазы, амилазы. Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): • пожелтение кожи и белков глаз (желтуха), повышение концентрации конъюгированного билирубина в анализах крови (при сопутствующем повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или без него), затруднение оттока желчи (холестаз), воспаление печени (гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение); • кровоизлияние в мышцу; • локальный отек. Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000): • воспаление легких с повышением количества специфических кровяных клеток – эозинофилов (эозинофильная пневмония). Возможные нежелательные реакции у детей и подростков В целом нежелательные реакции, наблюдавшиеся у детей и подростков, получавших ривароксабан, по своему характеру были аналогичны таковым у взрослых и были от легкой до умеренной степени тяжести. Нежелательные реакции, которые регистрировались чаще у детей и подростков, чем у взрослых: Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10): • головная боль; • повышение температуры тела (лихорадка); • носовое кровотечение; • рвота. Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): • тахикардия; • повышение концентрации билирубина (желчного пигмента) в анализе крови; • тромбоцитопения. Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000): • повышение концентрации конъюгированного билирубина (повышение подкатегории билирубина в анализе крови). Сообщение о нежелательных реакциях Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств – членов Евразийского экономического союза. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом. Рекомендуемая доза: Доза препарата подбирается индивидуально и корректируется Вашим лечащим врачом! Взрослые Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии Рекомендованная доза составляет 1 таблетка 20 мг один раз в день, что также является рекомендованной максимальной суточной дозой. Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии Рекомендованная начальная доза при лечении составляет 1 таблетка 15 мг два раза в день в течение первых трех недель. С четвертой недели принимают по 1 таблетке 20 мг один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов. После завершения как минимум 6 месяцев лечения Ваш лечащий врач даст рекомендации по дальнейшему лечению. Пациенты с нарушением функции почек Если у Вас есть проблемы с почками, и Вы принимаете препарат Ривароксабан Медисорб, Ваш лечащий врач может снизить дозу препарата. Применение у детей и подростков Лечение венозной тромбоэмболии и профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии Доза препарата Ривароксабан Медисорб для детей и подростков после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии рассчитывается лечащим врачом индивидуально, в зависимости от массы тела: • масса тела от 30 кг до 50 кг: рекомендованная доза - 1 таблетка 15 мг один раз в день, что является максимальной суточной дозой; • масса тела 50 кг или более: рекомендованная доза - 1 таблетка 20 мг один раз в день, что является максимальной суточной дозой. На регулярной основе следите за весом ребенка. Сообщите лечащему врачу об изменении веса Вашего ребенка - это необходимо для обеспечения оптимальной терапевтической дозы. Изменение дозы должно происходить только на основании изменения массы тела. Доза препарата подбирается индивидуально и корректируется лечащим врачом! Путь и (или) способ введения Взрослые Внутрь. Препарат Ривароксабан Медисорб принимайте во время приема пищи. Если Вы не способны проглотить таблетку целиком, измельчите таблетку препарата и смешайте с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом внутрь. После приема измельченной таблетки препарата незамедлительно осуществите прием пищи. При необходимости Ваш лечащий врач может ввести Вам измельченную и смешанную с 50 мл воды таблетку через назогастральный или желудочный зонд, а после промывания зонда водой даст Вам питательную смесь. Дети с массой тела не менее 30 кг Внутрь. Давайте препарат Ривароксабан Медисорб Вашему ребенку во время приема пищи, рекомендуя запить таблетку жидкостью. Давайте Вашему ребенку таблетку с интервалом примерно 24 часа. В случае если у Вашего ребенка после приема препарата была рвота: • сразу или в течение 30 минут после приема дозы: дайте таблетку Вашему ребенку снова; • более 30 минут после приема дозы: повторного приема дозы не требуется. Следующую дозу дайте Вашему ребенку по расписанию. Не делите таблетку с целью получения части дозы от таблетки. Если Ваш ребенок не способен проглотить таблетку целиком, сообщите об этом Вашему лечащему врачу. В таком случае Ваш лечащий врач должен назначить Вашему ребенку ривароксабан в форме гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь. Если суспензия для приема внутрь недоступна в настоящий момент, измельчите таблетку препарата Ривароксабан Медисорб и смешайте ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом внутрь. При необходимости Ваш лечащий врач может ввести Вашему ребенку измельченную и смешанную с 50 мл воды таблетку через назогастральный или желудочный зонд. После промывания зонда водой Ваш лечащий врач даст Вашему ребенку питательную смесь. Продолжительность терапии Принимайте препарат Ривароксабан Медисорб ежедневно, пока лечащий врач не отменит лечение. Таблетки принимайте в одно и то же время дня. Это поможет Вам не забывать об их приеме. Решение о длительности терапии препаратом Ривароксабан Медисорб принимается лечащим врачом. Если Вам требуется проведение процедуры восстановления сердечного ритма (кардиоверсия), принимайте препарат Ривароксабан Медисорб в соответствии с назначением Вашего лечащего врача. Если Вы забыли принять препарат Ривароксабан Медисорб: • Если Вы или Ваш ребенок принимаете препарат Ривароксабан Медисорб по 1 таблетке 15 мг или 20 мг один раз в день и случайно пропустили прием, примите пропущенную дозу как можно скорее. На следующий день продолжайте принимать препарат один раз в день согласно рекомендациям Вашего лечащего врача. Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. • Если Вы принимаете препарат Ривароксабан Медисорб по 1 таблетке 15 мг два раза в день и случайно пропустили прием, примите пропущенную дозу как можно скорее. Если Вы забыли принять дозу, можно принять 2 таблетки 15 мг одновременно, что в совокупности составит 30 мг в сутки. Не принимайте более 2 таблеток 15 мг в сутки! На следующий день продолжайте принимать препарат по 1 таблетке 15 мг два раза в день согласно рекомендациям Вашего лечащего врача. Если вы прекратили прием препарата Ривароксабан Медисорб Не прекращайте прием препарата без консультации с лечащим врачом. Если Вы прекратите прием данного препарата, это может повысить риск развития сердечного приступа, инсульта либо летального исхода от сердечно-сосудистых заболеваний. При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.

Если Вы или Ваш ребенок случайно приняли больше, чем следовало, немедленно обратитесь к врачу, так как Вам или Вашему ребенку может потребоваться медицинская помощь. По возможности возьмите с собой упаковку с данным лекарственным препаратом и/или данный листок-вкладыш. Прием большой дозы препарата Ривароксабан Медисорб способен вызывать кровотечения или другие нежелательные реакции.

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы или Ваш ребенок принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты. До начала применения препарата Ривароксабан Медисорб обязательно сообщите лечащему врачу, если Вы или Ваш ребенок принимаете какие-либо из следующих лекарственных препаратов, поскольку может повыситься риск кровотечений: • некоторые препараты для лечения грибковых инфекций (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол); • некоторые противовирусные препараты для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) (например, ритонавир); • некоторые препараты для лечения бактериальных инфекций (например, кларитромицин, эритромицин); • дронедарон (препарат для лечения нарушений ритма сердца); • другие препараты для уменьшения свертываемости крови (например, эноксапарин, клопидогрел или варфарин); • нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (например, напроксен) или ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, ацетилсалициловая кислота (АСК)); • некоторые препараты для лечения депрессии (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН)). В этом случае лечащий врач примет решение о необходимости лечения препаратом Ривароксабан Медисорб и более тщательного наблюдения за Вашим состоянием или за состоянием Вашего ребенка. При повышенном риске развития язв желудка или кишечника лечащий врач может назначить профилактическое противоязвенное лечение. До начала приема препарата Ривароксабан Медисорб обязательно сообщите лечащему врачу, если Вы или Ваш ребенок принимаете какие-либо из следующих лекарственных препаратов, поскольку эффект препарата Ривароксабан Медисорб может снизиться: • рифампицин (антибиотик); • некоторые препараты для лечения эпилепсии (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал); • препараты зверобоя продырявленного (растительное средство, применяемое для лечения депрессии). В этом случае врач примет решение о возможности терапии препаратом Ривароксабан Медисорб и необходимости более тщательного наблюдения за Вашим состоянием или за состоянием Вашего ребенка.

В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов. Рисккровотечения Как и при приеме других антикоагулянтов, необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ривароксабан Медисорб, для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ривароксабан Медисорб должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо. Несколько подгрупп пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск кровотечения. Необходимо тщательно наблюдать таких пациентов после начала лечения на признаки и симптомы осложнений в виде кровотечений и анемии (см. раздел «Побочное действие»). При любом необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. При терапии ривароксабаном не требуется рутинный мониторинг его экспозиции. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дети Имеются ограниченные данные о применении у детей с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов, у которых есть инфекция ЦНС (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакодинамика»). Необходимо тщательно оценивать риск кровотечения перед назначением и во время терапии ривароксабаном. Нарушение функции почек У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КлКр <15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, получающих сопутствующие препараты, которые увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ривароксабан не рекомендуется к применению у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ < 50 мл/мин/1,73 м 2 ) в связи с отсутствием клинических данных. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами СYР3А4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Клинические данные о сопутствующем системном лечении детей мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и Р-гликопротеина отсутствуют (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или СИОЗС и СИОЗСН. Пациентам с риском язвообразования в ЖКТ может быть назначено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Другие факторы риска кровотечений Ривароксабан, как и другие антитромботические средства, не рекомендуется к применению пациентам, имеющим повышенный риск кровотечений, в том числе:  врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;  неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;  другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);  сосудистая ретинопатия;  бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе. Пациенты с раком Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с искусственными клапанами сердца Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность ривароксабана не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов. Препарат Ривароксабан Медисорб не рекомендуется к применению у данной категории пациентов. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК. Пациенты с ФП неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием Имеются данные интервенционного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка профиля безопасности у пациентов с ФП неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Фармакологические свойства/Фармакодинамика», «Способ применения и дозы»). Данные по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют. Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА или пациенты, которым требуется про- ведение тромболизиса или тромбэктомии из легочной артерии Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА, которые гемодинамически нестабильны или могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии из легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при таких клинических ситуациях не установлена. Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция При выполнении нейроаксиальной анестезии ( спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих событий может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинальная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно и должно оцениваться в сравнении со срочностью диагностической процедуры. Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного Т1/2, т.е. не ранее чем через 18 часов после последнего приема ривароксабана для молодых взрослых пациентов и не ранее чем через 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакологические свойст- ва/Фармакокинетика»). После извлечения эпидурального катетера должно пройти как минимум 6 часов до приема следующей дозы ривароксабана. В случае травматичной пункции прием препарата Ривароксабан Медисорб следует отложить на 24 часа. Данные по времени установки или удаления нейроаксиального катетера у детей, принимающих ривароксабан, отсутствуют. В таких случаях следует прекратить прием препарата Ривароксабан Медисорб и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия. Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, на основании заключения врача прием препарата Ривароксабан Медисорб 15 мг и 20 мг следует прекратить по крайней мере за 24 часа до вмешательства, если это возможно. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства. Прием препарата Ривароксабан Медисорб следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если лечащим врачом установлено, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста Риск кровотечения может увеличиваться с повышением возраста (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). Дерматологические реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), на фоне применения ривароксабана (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии каких-либо других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию ривароксабаном. Информация о вспомогательных веществах Поскольку препарат Ривароксабан Медисорб содержит лактозу, пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозно-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Были зарегистрированы такие НР как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, у которых возникают подобные НР, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами

При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

24 мес. Не применять по истечении срока годности.