МАБТЕРА конц. для р-ра д/инф. (фл.) 500мг - 50мл N1 (ХОФФМАН ЛЯ РОШ, РФ/ШВЕЙЦАРИЯ)

1 мл препарата содержит: действующее вещество: ритуксимаб - 10 мг; вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат - 7,35 мг, полисорбат 80 - 0,70 мг, натрия хлорид - 9,00 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до pH 6,5), вода для инъекций до 1 мл.

Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В- клеток в периферической крови варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток в периферической крови (в течение двух и более лет после последней дозы препарата). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD 19-положительных В-клеток в периферической крови до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных пациентов с неходжкинской лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных пациентов не выявлены. Иммуногенность При применении препарата Мабтера® возможно развитие иммунного ответа. Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) на антитела к ритуксимабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Учитывая вышеизложенное, сравнение частоты обнаружения антител к ритуксимабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным. Пациенты с ревматоидным артритом В клинических исследованиях у ~ 10% пациентов с ревматоидным артритом были выявлены антитела к препарату. У большинства пациентов возникновение антител к препарату не было связано с клиническим ухудшением состояния или с увеличением риска развития реакций на последующие инфузии. Наличие антител к препарату может быть связано с усугублением инфузионных или аллергических реакций после второй инфузии последующих циклов. Недостаточное снижение количества В-клеток после получения последующих циклов отмечалось редко. Взрослые и дети с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом В клиническом исследовании у взрослых с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 23% пациентов, получающих препарат Мабтера® во время индукционной терапии, и 18% пациентов, получающих препарат Мабтера® во время поддерживающей терапии, были выявлены антитела к препарату. В клиническом исследовании у 16% детей были выявлены антитела к препарату. Ограниченные данные указывают на отсутствие сообщений о нежелательных реакциях у пациентов с выявленными антителами к препарату. В клинических исследованиях не было установлено прямой связи или негативного влияния антител к препарату на безопасность и эффективность терапии у взрослых пациентов и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. Пациенты с пузырчаткой обыкновенной В клиническом исследовании по применению ритуксимаба в комбинации с кратковременной схемой лечения преднизолоном в низких дозах в сравнении с длительным лечением стандартными дозами преднизолона к 18 месяцу терапии суммарно у 56% пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получающих препарат Мабтера® (14 случаев индуцированы терапией, 5 случаев усугублены на фоне лечения), были выявлены антитела к препарату. В клиническом исследовании по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) в лечении пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести к 52 неделе терапии суммарно у 31,7% пациентов, получающих препарат Мабтера®, были выявлены антитела к препарату (19 случаев индуцированы терапией, 1 случай усугубления на фоне лечения). В клинических исследованиях у пациентов с пузырчаткой обыкновенной не было установлено прямого негативного влияния присутствия антител к препарату на безопасность и эффективность терапии.

Неходжкинская лимфома Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, СD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома у взрослых пациентов. Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных взрослых пациентов. Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию у взрослых пациентов. СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP у взрослых пациентов. Распространенная СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет). Хронический лимфолейкоз Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию. Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией. Ревматоидный артрит Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-α), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых в комбинации с глюкокортикостероидами. Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста (≥2 лет до <18 лет) в комбинации с глюкокортикостероидами для индукции ремиссии. Пузырчатка обыкновенная (Pemphigus vulgaris) Пузырчатка обыкновенная средней или тяжелой степени тяжести.

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши. Острые тяжелые инфекционные заболевания. Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит. Детский возраст до 6 месяцев для пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Детский возраст до 2 лет для пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. Детский возраст до 18 лет для пациентов с неходжкинской лимфомой (за исключением СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы), хроническим лимфолейкозом, ревматоидным артритом и пузырчаткой обыкновенной (эффективность и безопасность не установлены). Беременность и период грудного вскармливания. Тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной. С осторожностью: Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Контрацепция В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Беременность Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер. Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера® женщинам во время беременности не изучался. У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Грудное вскармливание Иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком; сообщалось также, что ритуксимаб в низких концентрациях выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание, что клиническое значение полученных данных для младенцев неизвестно, препарат Мабтера® не следует применять в период грудного вскармливания и в течение 12 месяцев после терапии препаратом Мабтера®. Ограниченные данные о выделении ритуксимаба с грудным молоком свидетельствуют об очень низких концентрациях ритуксимаба в грудном молоке (относительная детская доза менее 0,4%). Несколько случаев последующего наблюдения за младенцами, которые находились на грудном вскармливании, описывают нормальный рост и развитие детей до 2 лет. Однако грудное вскармливание не рекомендуется в период терапии препаратом Мабтера® и оптимально в течение 6 месяцев после завершения терапии, поскольку данные ограничены, и долгосрочные результаты воздействия на детей, находящихся на грудном вскармливании, остаются неизвестными Фертильность: Доклинических исследований фертильности не проводилось.

Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто >10%, часто >1% - <10%, нечасто >0.1% - <1%. Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотера¬пии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела*, грибковые ин¬фекции, инфекции неизвестной этиологии. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; ча¬сто - реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение ве¬са, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихо¬радка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто - боли в месте инъекции. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахи¬кардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипесте- зии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса. Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - кра¬пивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации им-муноглобулинов G (IgG). * частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с кри¬териями токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Мабтерсг в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой часто- Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый брон¬хит, синусит, гепатит В* (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кож¬ные заболевания. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб. * частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC. ** длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченных пациентов или у пациентов с рецидивирующим/ химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом. Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабте¬ра с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематоток- сичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизи¬стые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувстви¬тельности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозиг, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение темпера¬туры тела, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета. Профиль безопасности препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях. Инфузионные реакции Монотерстия препаратом Мабтера (в течение 4 недель) Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, понижение артериального давления, лихо¬радку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообща¬лось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли. Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим, схемам: R-CVP при неходжкин¬ской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FC при хроническом лимфолейкозе Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций достигла менее 1%. Инфузион¬ные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом Мабтера) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию пред¬ сердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению. Инфекции Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель) Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентра¬ции иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, ви¬русные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет При терапии препаратом Мабтера8 наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекци¬онных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования за¬болевания и повторного лечения. Мабтеран в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин¬ской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-куупиоклеточной неходжкинской лимфоме; R- FC при хроническом лимфолейкозе При терапии препаратом Мабтера по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов, получав¬ших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4% Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локаль¬ных кандидозов и составила 4.5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4.5%. У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепа¬тита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%. Со стороны системы крови Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель) Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения - у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) -у 1.1% больных. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 сте¬пени тяжести) - у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера была низ¬кой и составила <1%. Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановле¬нию числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня. Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин¬ской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FC при хроническом лимфолейкозе Тяжелая нейтропения и лейкопения (3 и 4 степени тяжести): у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Ча¬стота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у па¬циентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в гр) ппе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидиви¬рующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением или более поздними сроками манифестации. Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в ча¬стоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% па¬циентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 7% пациентов. В группе R-FC при ре¬цидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести - у 11% пациентов. Со стороны сердечно-сосудистой системы Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель) Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18.8%. Наибо¬лее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желу¬дочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших препарат Мабтера и не получавших ее. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших препарат Мабтера, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%). Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин¬ской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FC при хроническом лимфолейкозе Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP и составила 6.9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера, либо были связаны с такими предрасполагающими состо¬яниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими забо¬леваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не раз¬личались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифе-стацию ишемической болезни сердца. Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при те¬рапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC). Нервная система Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкин¬ской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R- FC при хроническом лимфолейкозе У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообраще¬ния развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте дру¬гих тромбоэмболий отсутствовала. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC). Концентрация IgG Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей препарат Мабтера, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентра¬ции IgG не изменилась в группе, получавшей препарат Мабтера. У 60% пациентов, получавших препарат Мабтера в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии препаратом Мабтера через 2 года концентрация IgG оста¬лась ниже нижней границы у 36% пациентов. Особые категории больных Монотерапия препаратом Мабтера (в течение 4 недель) Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов. Комбинированная терапия Пожилой возраст (>65 лет): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами. Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести. Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии. Опыт применения препарата при ревматоидном артрите Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера с частотой не менее 2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению с контрольной группой. Нарушения со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - инфузионные реакции* (часто - повышение и понижение артери¬ального давления, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема). * также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих пу¬тей, инфекции верхних дыхательных путей; часто - бронхит, синусит, гастроэнтерит, дер- матофития стоп. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, диарея, гастроэзофагиальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, парестезии, головокружение, ишиас. Нарушения психики: часто - депрессия, тревога. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканы: часто - артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция. Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперхолестеринемия. Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не от¬личается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением ча¬стоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее ча¬сто встречались в первые 6 месяцев терапии. Инфузионные реакции. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся неже-лательной реакцией при применении препарата Мабтера. У 35% пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев ин¬фузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вслед¬ствие их развития. У 23% пациентов после первого введения препарата Мабтера возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением артериального давления. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений. При введении препарата Мабтера в течение 120 мин пациентам со среднетяжелым и тя¬желым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, а также не было серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, частота, тип и тяжесть инфузионных ре-акций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось. Инфекции. При терапии препаратом Мабтера общая частота инфекций, которые преиму¬щественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верх¬них дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1.9%). Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0.8 на 100 пациенто-лет. Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентра¬ции иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. При проведении первого курса терапии препаратом Мабтера, в том числе спустя не-сколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0.94% по сравнению с 0.27% в группе, не получавших препарат. Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом Мабтера частота тяжелой нейтропении составила 1.06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.53 на 100 па- циенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяже¬лой нейтропении составила 0.97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0.88 на 100 пациен¬то-лет при отсутствии такой терапии, тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом Мабтера. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с уве¬личением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтро-пении пациенты получали повторные курсы препарата Мабтера. Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой >10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных яв¬лений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения). Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встре¬чавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоя-сывающий герпес - 61.6% (в группе сравнения - 46.9%). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота - 18.2% (в группе срав-нения - 20.4%), диарея - 17.2% (в группе сравнения - 12.2%). Нарушения со стороны нервной системы: головная боль - 17.2% (в группе сравнения - 19.4%). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы - 17.2% (в группе сравнения -15.3%), артралгия - 13.1% (в группе сравнения - 9.2%). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия - 16.2% (в группе срав¬нения - 20.4%), лейкопения - 10.1% (в группе сравнения - 26.5%). Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки - 16.2% (в группе сравнения - 6.1%), слабость - 13.1% (в группе сравнения - 21.4%). Н арушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее ча¬сто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, тремор - 12.1% (в группе сравнения - 11.2%). Нарушения психики: бессонница - 14.1% (в группе сравнения - 12.2%). Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы - 13.1% (в группе сравнения - 15.3%). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель - 13.1 % (в группе сравнения - 11.2%), носовое кровотечение 11.1 % (в группе сравнения - 6.1%), диспноэ - 10.1% (в группе сравнения - 11.2%). Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давле¬ния - 12.1% (в группе сравнения - 5.1%). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь - 10.1% (в группе сравнения - 17.3%). Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии пре¬парата Мабтера или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее ча¬сто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений. Инфекции. Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тя¬жести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевы- водящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%). Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера соответствует показателям в популяции и сос тавляет 2.05 на 100 пациенто-лет. Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентра¬ции иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера составила 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфек¬ций. Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера" и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ри туксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтро- пенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейропении при повторном применении не ис-следовалось. Пострегистрационное применение препарата Мабтера при неходжкинской лимфо¬ме и хроническом лимфолейкозе Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассо¬циированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и ин¬фаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический). Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная бо¬лезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями. Со стороны кожи и ее придатков: редко - тяжелые буллезные реакции, включая токсиче¬ский эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фаталь¬ ным исходом. Со стороны нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера. У больных, получавших препарат Мабтера, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РЯЕ8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное за-болевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко - сывороточная болезнь. Инфекции: реактивация вируса гепатита В (в большинстве случаев при комбинации препарата Мабтера и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались фатальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С. При назначении препарата Мабтера по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ- положительными). Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с фатальным исходом) при комбинации препарата Мабтера с химиотерапией при неходжкинской лимфоме. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения, возникав¬шая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение концентрации IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца. Пострегистрационное применение препарата Мабтера при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались у пациентов с ревмато¬идным артритом при постмаркетинговом применении препарата Мабтера, а также явля¬ются ожидаемыми, либо наблюдались у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. Инфекции: PML, реактивация вируса гепатита В. Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сыво-роточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом. Со стороны кожи и ее придатков: очень редко - токсический эпидермальный иекролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу. Со стороны нервной системы: у больных, получавших препарат Мабтера, наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации го¬ловного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия.

Препарат Мабтера® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Препарат Мабтера® в лекарственной форме "концентрат для приготовления раствора для инфузий" не предназначен для подкожного введения! Премедикация и профилактические препараты Перед каждым применением препарата Мабтера® всегда необходимо проводить премедикацию, включающую антипиретик и антигистаминный препарат (например, парацетамол и дифенгидрамин). В случае применения препарата Мабтера® у взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом и неходжкинской лимфомой не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. У пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой премедикация парацетамолом и антигистаминным препаратом (дифенгидрамин или его аналог) должна быть проведена за 30-60 минут до начала каждой в/в инфузии препарата Мабтера®. Кроме того, пациенты также будут получать преднизолон в рамках 1 курса циклофосфамида, винкристина, преднизолона, доксорубицина, метотрексата (COPADM) во время первого в/в введения препарата Мабтера®. В рамках 2 курса COPADM и последующих курсов препарата Мабтера®, цитарабина, этопозида, преднизолон не вводится во время в/в введения препарата Мабтера® (таблица 4). С целью снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов с хроническим лимфолейкозом рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. С целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов у пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 × 109/л рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг непосредственно перед введением препарата Мабтера®. Пациентам с ревматоидным артритом, пузырчаткой обыкновенной, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом следует проводить премедикацию метилпреднизолоном в дозе 100 мг в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Мабтера® для уменьшения частоты и тяжести реакций. Взрослым пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется вводить метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут в течение 1-3 дней до первой инфузии препарата Мабтера® (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в день проведения первой инфузии препарата Мабтера®). Затем вводят преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут перорально (но не более 80 мг/сут с максимально быстрым снижением дозы согласно клинической необходимости) во время и после завершения 4 недельного индукционного курса терапии препаратом Мабтера®. Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера® у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом или с пузырчаткой обыкновенной рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) согласно локальным клиническим рекомендациям. У детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом перед первой в/в инфузией препарата Мабтера® следует провести терапию метилпреднизолоном в/в в дозе 30 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в течение 3 дней для терапии тяжелых симптомов васкулита. Перед первой инфузией препарата Мабтера® пациент может получить до 3 дополнительных суточных доз (30 мг/кг) метилпреднизолона в/в. После окончания в/в введения метилпреднизолона пациенты должны получать пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут (но не более 60 мг/сут) с максимально быстрым снижением дозы последнего согласно клинической необходимости (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика"). До и после завершения терапии препаратом Мабтера® у детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) в зависимости от ситуации. Стандартный режим дозирования Перед применением препарата Мабтера® следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата ("концентрат для приготовления раствора для инфузий" или "раствор для подкожного введения") и дозировка соответствуют назначенным пациенту. Неходжкинская лимфома Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома у взрослых пациентов Комбинированная терапия У ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой рекомендуемая доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией в рамках индукционной терапии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела на цикл, продолжительность терапии до 8 циклов. Препарат Мабтера® следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии при необходимости. Поддерживающая терапия Ранее нелеченные пациенты с фолликулярной лимфомой Для поддерживающей терапии у пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата Мабтера® составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимально допустимого периода применения 2 года (всего 12 инфузий). Пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой Для поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата Мабтера® составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или достижения максимально допустимого периода применения 2 года (всего 8 инфузий). Монотерапия Пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой У взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентной к химиотерапии или находящейся в стадии второго либо последующего рецидива после химиотерапии, рекомендуемая доза препарата Мабтера® в рамках индукционной монотерапии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель. При повторном лечении препаратом Мабтера® в рамках монотерапии у пациентов, которые ответили на предшествующую монотерапию препаратом Мабтера® по поводу рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомы, рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакодинамика"). Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых пациентов Препарат Мабтера® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Мабтера® составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида по схеме CHOP, всего 8 циклов. Безопасность и эффективность препарата Мабтера®, применяемого в комбинации с другими схемами химиотерапии при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме, не установлены. Коррекция дозы в ходе терапии Не рекомендуется снижать дозу препарата Мабтера®. Если препарат Мабтера® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических лекарственных средств проводят в соответствии со стандартными рекомендациями. Хронический лимфолейкоз В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе) рекомендуемая доза препарата Мабтера® составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в день 0 первого цикла, затем 500 мг/м2 площади поверхности тела в день 1 каждого последующего цикла, всего 6 циклов. Химиотерапию проводят после в/в введения препарата Мабтера®. Ревматоидный артрит Курс лечения препаратом Мабтера® состоит из двух в/в инфузий по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Мабтера® составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, вторая в/в инфузия 1000 мг проводится через 2 недели. Необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания, в ином случае повторное лечение необходимо отложить до возобновления активности заболевания. Согласно доступным данным, клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса терапии. Следует с осторожностью рассматривать продолжение лечения у пациентов без признаков терапевтического эффекта в пределах данного периода времени. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит Индукция ремиссии у взрослых пациентов У взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуемая доза препарата Мабтера® в рамках терапии индукции ремиссии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии). Поддерживающая терапия у взрослых пациентов После индукции ремиссии препаратом Мабтера® поддерживающую терапию взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом следует начинать не ранее, чем через 16 недель после предыдущего введения препарата Мабтера®. После индукции ремиссии другими иммуносупрессантами в соответствии со стандартами лечения, поддерживающую терапию препаратом Мабтера® следует начинать в течение 4 недельного периода после достижения ремиссии. Препарат Мабтера® следует вводить в виде двух в/в инфузий по 500 мг с интервалом в 2 недели, с последующим введением в/в инфузии 500 мг каждые 6 месяцев. После достижения ремиссии (отсутствия клинических признаков и симптомов) пациенты должны получать препарат Мабтера® на протяжении как минимум 24 месяцев. У пациентов с более высоким риском рецидива лечащий врач должен рассмотреть возможность более продолжительного периода проведения поддерживающей терапии препаратом Мабтера® - до 5 лет. Пузырчатка обыкновенная Рекомендуемый режим дозирования препарата Мабтера® для лечения пузырчатки обыкновенной составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, затем через 2 недели проводят вторую в/в инфузию 1000 мг в комбинации с терапией глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних. Поддерживающая терапия Поддерживающую инфузию препарата Мабтера® в дозе 500 мг в/в следует проводить на 12 и 18 месяц терапии, затем каждые 6 месяцев, основываясь на оценке клинической ситуации. Применение в случае рецидива В случае рецидива пациенты могут получать 1000 мг препарата Мабтера® в/в. Лечащему врачу следует рассмотреть необходимость возобновления терапии глюкокортикостероидами или увеличения их дозы на основании оценки клинической ситуации. Последующие инфузии препарата Мабтера® следует начинать не ранее чем через 16 недель после предыдущего введения препарата.

В клинических исследованиях опыт применения препарата Мабтера® в лекарственной форме для внутривенного введения в более высоких дозах, чем одобренные к применению, ограничен. Максимальная в/в доза 5000 мг (2250 мг/м2) назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В случае передозировки необходимо незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В- лимфоцитов следует рассмотреть необходимость регулярного проведения развернутого общего анализа крови.

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера® ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера®, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью пациентам, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций. У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера® (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6,1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими биологическими БПВП - 4,9 на 100 пациенто-лет. При введении препарата Мабтера® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера®), номер серии и дозировку. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера®. Терапия препаратом Мабтера® должна назначаться онкологом, гематологом или ревматологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML) Всем пациентам, которые получают лечение препаратом Мабтера® при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите или пузырчатке обыкновенной, необходимо выдавать карточку-памятку во время каждой инфузии. Карточка-памятка содержит важную информацию по безопасности в отношении потенциального увеличения риска инфекций, включая PML. Сообщалось об очень редких летальных случаях PML после применения препарата Мабтера®. Пациентов необходимо регулярно контролировать на предмет появления любых новых или ухудшающихся неврологических симптомов или признаков, которые могут указывать на PML. При подозрении на PML применение препарата Мабтера® необходимо приостановить до тех пор, пока PML не будет исключена. Лечащий врач должен обследовать пациента с целью определения связи данных симптомов с неврологическими расстройствами и при ее наличии оценить возможность связи этих симптомов с PML. Необходима консультация невролога в зависимости от клинических показателей. При наличии сомнений следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), предпочтительно с использованием контрастного вещества, анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC и повторные неврологические обследования. Врач должен быть особо внимателен к симптомам PML, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или симптомы со стороны психики). Пациентам также следует рекомендовать сообщить своему партнеру или опекунам о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не подозревает. Если у пациента развивается PML, то терапию препаратом Мабтера® стоит полностью прекратить. После восстановления иммунной системы у пациентов с иммунодефицитом и PML наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. Неизвестно, может ли раннее выявление PML и приостановка терапии препаратом Мабтера® привести к аналогичной стабилизации или улучшению состояния. Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Тяжелые инфузионные реакции обычно развивались в пределах 30 мин -2ч после начала первой в/в инфузии препарата Мабтера®. К характерным симптомам относятся явления со стороны легких, лихорадка, озноб, дрожь, понижение артериального давления, крапивница, ангионевротический отек и другие, а также в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабтера® и медикаментозной терапии (в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола/ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства пациентов с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Пациентов с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких введение ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, пациентов следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики. Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера® опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СО20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли наблюдался после первой в/в инфузии препарата Мабтера® у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Пациенты из группы риска (пациенты с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли. Пациентам с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким пациентам следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл. Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе введения требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства. Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Мабтера® применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой. Инфекции. Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией. Гепатит В. При назначении комбинации препарата Мабтера® с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с летальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию. Перед назначением препарата Мабтера® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами. При применении препарата Мабтера® у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи РМL. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера® следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем. Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL- гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера® (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2 - кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера® (при сравнении с титром антител до лечения). Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит, пузырчатка обыкновенная В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения препарата Мабтера® не установлены. Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. В большинстве случаев инфузионные реакции у пациентов с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе пострегистрационного периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с летальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечнососудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и пирексия. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабтера® переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, наиболее часто - во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера® и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, в/в введения 0,9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера® следует временно приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом/ микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной, соответствовали уже описанным при ревматоидном артрите в клинических исследованиях и пострегистрационном применении. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию. Летальные случаи PML наблюдались очень редко после применения препарата Мабтера®’ пациентами с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, в том числе с системной красной волчанкой и васкулитом. Гепатит В. При применении препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В (в том числе с летальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами. Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера® следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем. Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. Перед применением препарата Мабтера® лечащий врач должен изучить вакцинальный статус пациента. По возможности следует провести все необходимые вакцинации согласно действующим руководствам по иммунизации. Вакцинации следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения препарата Мабтера®. Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера® и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) (34% против 80%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера® и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%). В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии. Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера® не изменялось. Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий. Редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии. Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Препарат Мабтера® не рекомендован для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории пациентов не подтверждено. Особые группы пациентов Применение у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом В клиническом исследовании после применения препарата Мабтера® у 25 пациентов детского возраста (6 детей в возрасте ≥2 лет до <12 лет и 19 подростков от ≥12 лет до <18 лет) с активным гранулематозом с полиангиитом/микроскопическим полиангиитом, нежелательные реакции в целом соответствуют таковым у взрослых пациентов по типу, природе и степени тяжести. Эффективность препарата Мабтера® у детей с активным гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом установлена на основании фармакокинетической экспозиции из педиатрического исследования применения ритуксимаба при полиангиите и экстраполяции доказанной эффективности препарата у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом на пациентов детского возраста. Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста с аутоиммунными заболеваниями помимо гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита не установлены. Препарат Мабтера® у детей младше 2 лет противопоказан, так как отсутствуют данные по эффективности и безопасности. Применение у пациентов детского возраста с В-клеточной неходжкинской лимфомой В проспективном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы 309 пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) были разделены на терапевтические группы В, С1 и С2 в зависимости от стадии заболевания. В рамках первой линии терапии В-клеточной неходжкинской лимфомы добавление препарата Мабтера® к Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии привело к клинически значимому преимуществу у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) по сравнению с химиотерапией только LMB. Профиль безопасности препарата Мабтера® у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой в целом соответствовал по типу, природе и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Данные по применению препарата Мабтера® у пациентов младше 3 лет с В-клеточной неходжкинской лимфомой ограничены. Препарат Мабтера® не следует применять у детей младше 6 месяцев с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Применение у пациентов пожилого возраста. Безопасность и эффективность препарата Мабтера® у пациентов пожилого возраста не установлены. Применение у пациентов с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата Мабтера® у пациентов с нарушением функции почек не установлены. Применение у пациентов с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Мабтера® у пациентов с нарушением функции печени не установлены. Инструкция по утилизации Утилизацию препарата Мабтера® следует проводить в соответствии с местными требованиями. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Препарат Мабтера® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте.

36 мес. Не применять по истечении срока годности.