ЛЕТРОЗОЛ табл. п.п.о. 2.5мг N30 (ФАРМАСИНТЕЗ, РФ)

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Активное вещество: Летрозол 2,5 мг Вспомогательные вещества: Карбоксиметилкрахмал натрия 3,0 мг Крахмал прежелатинизированный 5,0 мг Кремния диоксид коллоидный 2,0 мг Лактозы моногидрат 54,5 мг Магния стеарат 1,0 мг Целлюлоза микрокристаллическая 32,0

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях. У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения. При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется. Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было. На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9 % по сравнению с 5,5 % на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста. Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей. Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42 %. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40 %. Фармакокинетика: Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (ТСmах) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Сmах) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация- время” (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 48 ч. Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37 %, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95 % и Т1/2 на 187 %. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Ранние стадии рака молочной железы, экспрессирующего рецепторы эстрогенов, у женщин в постменопаузе - в качестве адъювантной терапииРанние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном - в качестве продленной адъювантной терапииРаспространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе - терапия первой линииРаспространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами

■ Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компонента препарата. ■ Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода. ■ Беременность, период кормления грудью. ■ Детский возраст до 18 лет. С осторожностью: Хроническая почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией очень часто (>10%); часто (>1% и <10%); нечасто (>0,1% и <1%); редко (>0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%), включая отдельные сообщения Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, анорексия, нечасто - боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности “печеночных” ферментов; очень редко - гепатит. Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, депрессия; нечасто - чувство тревоги, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения. Со стороны органов кроветворения: нечасто - лейкопения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение артериального давления, ишемические сердечно-сосудистые нарушения (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность); редко - тромбоэмболия, эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт. Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); нечасто - зуд кожи, сухость кожи, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), (злокачественная экссудативная эритема). Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, оссалгия, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит. Со стороны органов чувств: нечасто - катаракта, раздражение глаз, нечеткость зрения, нарушение вкусовых ощущений. Со стороны мочеполовой системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочной железе. Прочие: очень часто - “приливы” крови; часто - повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки, повышение массы тела, повышение аппетита; нечасто - снижение массы тела, гиперхолестеринемия, жажда, гипертермия, сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые: рекомендуемая доза препарата Летрозол составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно (в течение 5 лет или до рецидива). В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 4 лет (не дольше 5 лет). При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летрозол следует прекратить. У пациенток с заболеванием на последней стадии или метастазирующей опухоли, лечение летрозолом следует продолжать до тех пор, пока выражено прогрессирование опухоли.) У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летрозол не требуется. Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: при нарушениях функции печени или почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется. При одновременном применении летрозола и тамоксифена в дозе 20 мг в сутки, наблюдалось снижение плазменной концентрации летрозола на 38%. Клинически значимого взаимодействия летрозола с варфарином и циметидином не отмечалось. Летрозол подавляет активность изоферментов CYP2A6 и CYP2C19. Поскольку изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов, клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2A6, не ожидается. In vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные, существенно не подавлял метаболизм диазепама (субстрат изофермента CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический диапазон.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением. Во время терапии летрозолом, учитывая возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работу с механизмами.

В сухом защищенном от света месте при температуре от 5 до 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать по истечении срока годности.