ЭКСДЖИВА р-р для п/к введ. (фл.) 70мг/мл - 1.7мл N1 (АМДЖЕН ЕВРОПА, ПУЭРТО-РИКО)

Каждый флакон содержит: Действующее вещество: 120 мг деносумаба в 1,7 мл раствора (70 мг/мл); вспомогательные вещества: сорбитол (Е420), уксусная кислота ледяная, полисорбат 20, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в виде мембранно-связанной или растворимой формы. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое нацелено и связывается с высокой аффинностью и специфичностью с RANKL, предотвращая взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции, уменьшая в результате костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями. Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает их. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью.

Множественная миелома и злокачественные опухоли с метастазами в кости Препарат Эксджива® показан для профилактики костных осложнений у пациентов с множественной миеломой и у пациентов с солидными опухолями с метастазами в кости. Гигантоклеточная опухоль кости Лечение нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений (см. раздел «Клиническая эффективность»). Гиперкальциемия при злокачественных опухолях Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях у взрослых пациентов, резистентных к лечению внутривенными бисфосфонатами.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата. Тяжелая нелеченая гипокальциемия. Недолеченные повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства (см. раздел «Особые указания»). Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости.

Беременность и лактация: Беременность Данные по применению препарата у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Препарат Эксджива® не рекомендуется для применения у беременных женщин, а также у женщин, обладающих детородным потенциалом и не использующих методы контрацепции. Во время применения препарата Эксджива®, а также в течение не менее 5 месяцев после прекращения лечения женщинам следует рекомендовать предупреждать беременность. Любые эффекты препарата Эксджива® вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместре беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер линейно, по мере развития беременности, при этом наибольшее количество препарата проникает через плацентарный барьер в третьем триместре. Грудное вскармливание Неизвестно, экскретируется ли деносумаб в грудное молоко. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Исследования на нокаутных мышах указывают на то, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на развитие молочных желез, что приводит к нарушению послеродовой лактации. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Эксджива®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для новорожденного/младенца и пользу терапии для матери. Фертильность: Данные о влиянии деносумаба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное влияние на фертильность.

Обзор профиля безопасности Общий профиль безопасности препарата Эксджива® одинаков для всех показаний к применению. Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата Эксджива®, преимущественно в течение первых 2 недель терапии. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической (см. раздел «Побочное действие», подраздел «Гипокальциемия»). Снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно поддается коррекции путем заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. Наиболее частыми нежелательными реакциями препарата Эксджива® являются скелетномышечные боли. У пациентов, получавших препарат Эксджива®, часто отмечались случаи остеонекроза челюсти (см. раздел «Побочное действие» подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» и раздел «Особые указания»). Табличный перечень нежелательных реакций Для классификации нежелательных реакций по частоте по данным четырех клинических исследований III фазы, двух клинических исследований II фазы и данных пострегистрационного наблюдения использовались следующие критерии (см. Таблицу 1): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота не установлена (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности (см. таблицу 1). Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости, множественной миеломой или у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей Системно-органный класс (MedDRA) Категория частоты встречаемости Нежелательные реакции Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Вновь возникшие злокачественные опухоли 1 Нарушения со стороны иммунной системы Редко Реакция гиперчувствительности на введение препарата 1 Редко Анафилактическая реакция 1 Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гипокальциемия 1,2 Часто Гипофосфатемия Нечасто Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости 3 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея Часто Удаление зуба Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Гипергидроз Нечасто Лихеноидная лекарственная сыпь 1 Нарушения со стороны скелетно-мьшечной и соединительной ткани Очень часто Скелетно-мышечная боль 1 Часто Остеонекроз челюсти 1 Нечасто Атипичный перелом бедра 1 Редко Множественные переломы позвонков, наблюдавшиеся после окончания лечения деносумабом Частота не установлена Остеонекроз наружного слухового прохода 3,4 1См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций». 2См. подраздел «Другие особые популяции» 3См. раздел «Особые указания» 4Эффект данной группы препаратов. Описание отдельных нежелательных реакций Гипокальциемия Более высокая частота развития гипокальциемии у пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО. Наивысшая частота гипокальциемии наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Гипокальциемия наблюдалась у 16,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива®, и 12,4 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение сывороточной концентрации кальция 3-й степени наблюдалось у 1,4 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 0,6 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4-й степени отмечалось у 0,4 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 0,1 % пациентов в группе золедроновой кислоты. В 3-х исследованиях III фазы с активным контролем у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости гипокальциемия отмечалась у 9,6 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 5,0 % в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 3-й степени наблюдалось у 2,5 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 1,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4-й степени отмечалось у 0,6 % пациентов в группе препарата Эксджива® и у 0,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты (см. раздел «Особые указания»). В двух несравнительных клинических исследованиях П фазы у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости гипокальциемия отмечалась у 5,7 % пациентов. Ни одно из нежелательных явлений не было расценено как серьезное. В рамках пострегистрационного наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев наблюдалось в первые недели от начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включают удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (включая кому) (см. раздел «Особые указания»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезии или мышечную ригидность, подергивания, спазмы и мышечные судороги. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при большей продолжительности воздействия. Кроме того, ОНЧ диагностировался после прекращения лечения препаратом Эксджива®, при этом в большинстве случаев с момента введения последней дозы прошло не более 5 месяцев. Пациенты с ОНЧ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, состоянием зубов или челюстей, требующими активного хирургического вмешательства, пациенты после стоматологических/челюстно-лицевых хирургических операций или пациенты, для которых запланированы любые инвазивные стоматологические процедуры, не были допущены к участию в этих исследованиях. Более высокая частота развития ОНЧ среди пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО. Наивысшая частота ОНЧ наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Во время двойной слепой фазы данного исследования диагноз ОНЧ подтвердился у 5,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива® (медиана экспозиции - 19,4 месяца; диапазон: 1 - 52), и у 3,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. После завершения двойной слепой фазы скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ в группе препарата Эксджива® (медиана экспозиции - 19,4 месяца; диапазон: 1 - 52) составила 2,0 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 5,0 в течение второго года лечения и 4,5 в каждый последующий год лечения. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 18,7 месяца (диапазон: 1 - 44). В трех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости диагноз ОНЧ был подтвержден у 1,8 % пациентов, получавших препарат Эксджива® (медиана экспозиции - 12,0 месяцев; диапазон: 0,1 - 40,5), и у 1,3 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были сходными в обеих группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным диагнозом ОНЧ у большинства (81 % в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, неудовлетворительная гигиена полости рта и/или использование зубных протезов. Большинство пациентов на тот момент или ранее получали химиотерапию. Исследования с участием пациентов с раком молочной железы или раком предстательной железы включали продленную фазу лечения препаратом Эксджива® (медиана экспозиции - 14,9 месяцев; диапазон: 0,1 - 67,2). Диагноз ОНЧ был подтвержден у 6,9 % пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы во время продленной фазы лечения. Скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ составила 1,1 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 3,7 во второй год и 4,6 в каждый последующий год. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 20,6 месяца (диапазон: 4 - 53). В нерандомизированном ретроспективном наблюдательном исследовании, проводившемся в Швеции, Дании и Норвегии с участием 2877 больных раком пациентов, получавших препарат Эксджива® или золедроновую кислоту, 5-летняя частота развития медицински подтвержденного ОНЧ составила 5,7 % (95 % ДИ: 4,4 -7,3; медиана времени последующего наблюдения: 20 месяцев [диапазон: 0,2 - 60] в когорте пациентов, получавших препарат Эксджива®, и 1,4 % (95 % ДИ: 0,8 - 2,3; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,1 - 60] в отдельной когорте пациентов, получавших золедроновую кислоту. Пятилетняя частота развития ОНЧ у пациентов, перешедших с золедроновой кислоты на препарат Эксджива®, составила 6,6 % (95 % ДИ: 4,2 - 10,0; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,2-60]). В исследовании III фазы у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (препарат Эксджива® не показан у данной популяции пациентов) с экспозицией терапии до 7 лет частота возникновения ОНЧ, скорректированная на показатель пациенто-год, составила 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,0 в течение второго года и 7,1 в последующие годы. В долгосрочном открытом клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с гигантоклеточной опухолью кости (Исследование 6, см. раздел «Фармакодинамика»), ОНЧ был подтвержден у 6,8 % пациентов, включая одного подростка (медианное количество доз: 34 дозы; диапазон: 4 - 116). На момент завершения исследования медиана времени участия в исследовании, включая фазу последующего наблюдения за безопасностью, составляла 60,9 месяцев (диапазон: 0 - 112,6). Скорректированная на пациенто-год частота подтвержденного ОНЧ составляла 1,5 на 100 пациенто-лет в целом (0,2 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 1,5 во второй год, 1,8 в третий год, 2,1 в четвертый год, 1,4 в пятый год и 2,2 в последующие годы). Медиана времени до развития ОНЧ составила 41 месяц (диапазон: 11 - 96). Реакции гиперчувствительности, связанные с лекарственными препаратами В пострегистрационной практике у пациентов, получавших препарат Эксджива®, отмечались случаи гиперчувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций. Атипичные переломы бедренной кости В программе клинических исследований при применении препарата Эксджива® у пациентов нечасто сообщалось о возникновении атипичных переломов бедренной кости, и риск увеличивался при увеличении продолжительности лечения. События произошли во время лечения и в течение 9 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»). Скелетно-мышечная боль В рамках пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших препарат Эксджива®, отмечались эпизоды развития скелетно-мышечной боли, в том числе тяжелые. В клинических исследованиях скелетно-мьппечная боль отмечалась очень часто, как в группе деносумаба, так и в группе золедроновой кислоты. Скелетно-мышечная боль, которая требовала прекращения исследуемой терапии, отмечалась нечасто. Вновь возникшие злокачественные опухоли В четырех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного двойного слепого лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости вновь возникшие злокачественные опухоли отмечались у 54/3691 (1,5 %) пациентов, получавших препарат Эксджива® (медиана экспозиции - 13,8 месяцев; диапазон: 1,0 - 51,7) и у 33/3688 (0,9 %) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана экспозиции - 12,9 месяца; диапазон: 1,0 - 50,8). Кумулятивная частота случаев в течение года составляла 1,1 % для деносумаба и 0,6 % для золедроновой кислоты, соответственно. Связь отдельных случаев рака или случаев множественного рака с лечением не была очевидной. Лихеноидная лекарственная сыпь Лихеноидная лекарственная сыпь (например, реакции, похожие на красный плоский лишай) отмечалась у пациентов в пострегистрационный период применения. Дети Препарат Эксджива® был изучен в открытом исследовании с участием 28 подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости. Основываясь на этих ограниченных данных, можно отметить, что профиль нежелательных реакций был схож с таковым у взрослых пациентов. В рамках пострегистрационного наблюдения у детей после прекращения лечения была зарегистрирована клинически значимая гиперкальциемия (см. раздел «Особые указания»). Другие особые популяции Нарушение функции почек В клиническом исследовании у пациентов, не имеющих прогрессирующих злокачественных опухолей, но с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящихся на диализе, риск развития гипокальциемии был выше в отсутствие применения препаратов кальция. Риск развития гипокальциемии на фоне терапии препаратом Эксджива® тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без прогрессирующих злокачественных опухолей, у 19 % пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у 63 % пациентов, находящихся на диализе, было отмечено развитие гипокальциемии, несмотря на прием препаратов кальция. Общая частота клинически значимой гипокальциемии составила 9 %. Сопутствующее увеличение концентрации паратиреоидного гормона также наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на диализе и получавших препарат Эксджива®. Контроль уровня кальция и адекватное потребление кальция и витамина D особенно важно для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Подкожная инъекция. Введение препарата Эксджива® должно осуществляться под руководством медицинского работника. Перед введением препарата Эксджива® необходимо оценить внешний вид раствора. Раствор может содержать следовые количества полупрозрачных или белых белковых частиц. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует дать раствору достичь комнатной температуры перед инъекцией (до 25 оС) и вводить препарат медленно. Необходимо ввести все содержимое флакона. Препарат рекомендуется вводить иглой 27-ого калибра. Пробку флакона не следует прокалывать повторно. Весь неиспользованный остаток препарата или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Доза Всем пациентам, кроме пациентов с гиперкальциемией, необходимо дополнительно принимать препараты кальция в дозе минимум 500 мг/сутки и витамина D в дозе 400 МЕ/сутки (см. раздел «Особые указания»). Осложнения со стороны костной ткани Профилактика костных осложнений у взрослых пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями и метастазами в кости. Рекомендуемая доза лекарственного препарата - одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо. Гигантоклеточная опухоль кости Рекомендуемая доза препарата Эксджива® - одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо, с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни терапии первого месяца лечения. В исследовании II фазы пациенты, которым была выполнена радикальная резекция гигантоклеточной опухоли кости, дополнительно получали лечение в течение 6 месяцев после операции в соответствии с протоколом исследования. Пациентов с гигантоклеточной опухолью кости следует оценивать через регулярные промежутки времени, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от проводимого лечения. У пациентов, течение заболевания которых контролируется препаратом Эксджива®, эффект прерывания или прекращения лечения не оценивали, однако ограниченные данные у этих пациентов не указывают на синдром отмены после прекращения лечения. Гиперкальциемия при злокачественных опухолях 120 мг каждые 4 недели с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни первого месяца лечения. Особые популяции Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше) Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Дети и подростки (в возрасте до 18 лет) Безопасность и эффективность препарата Эксджива® у детей (возраст до 18 лет) установлены не были, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возрастом 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости. Препарат Эксджива® не рекомендован для применения у детей (возраст до 18 лет), за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возрастом 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (см. раздел «Особые указания»). Критерием определения зрелости скелета является как минимум одна зрелая длинная трубчатая кость (закрытие эпифизарной пластинки роста). Для лечения подростков со сформировавшимся скелетом с нерезектабельной или условно-резектабельной формой гигантоклеточной опухоли костей, при которой хирургическая резекция наиболее вероятно приведет к ухудшению тяжести течения заболевания, применяется та же дозировка, что и у взрослых пациентов. В исследованиях на животных ингибирование взаимодействия RANK/RANK лиганда (RANKL) приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов, эти изменения были частично обратимыми после прекращения ингибирования RANKL.

В клинических исследованиях не выявлены случаи передозировки препарата. В клинических исследованиях препарат Эксджива® применяли в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг в неделю в течение 3 недель.

Исследования по оценке лекарственных взаимодействий не проводились. В клинических исследованиях препарат Эксджива® вводили одновременно со стандартной антинеопластической терапией, в том числе пациентам, ранее получавшим бисфосфонаты. Сочетанное применение с химиотерапией или гормонотерапией не вызывало клиническизначимых изменений минимальной сывороточной концентрации и фармакодинамики деносумаба (N-телопептид мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr)), равно как и предшествующее внутривенное введение бисфосфонатов. Несовместимость При отсутствии исследований по оценке совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Прием препаратов кальция и витамина D Дополнительный прием кальция и витамина D требуется всем пациентам, кроме случаев, когда наблюдается гиперкальциемия (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гипокальциемия Существующая гипокальциемия должна быть скорректирована перед началом терапии препаратом Эксджива®. Гипокальциемия может возникнуть в любое время при лечении препаратом Эксджива®. Контроль уровня кальция необходимо проводить (i) до введения начальной дозы препарата Эксджива®, (ii) в течение двух недель после введения начальной дозы, (iii) при наличии симптомов, указывающих на возможную гипокальциемию (симптомы см. в разделе «Побочное действие»). У пациентов с факторами риска гипокальциемии, или при наличии других клинических показаний, обусловленных состоянием пациентов, следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня кальция. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, характерных для гипокальциемии. Если на фоне терапии препаратом Эксджива® развивается гипокальциемия, может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция и дополнительный контроль. В рамках пострегистрационного периода наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»), при этом большинство случаев развивалось в первые недели от начала терапии, но могли наблюдаться в любое время в период терапии препаратом Эксджива®. Нарушение функции почек Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения концентрации паратиреоидного гормона тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. Регулярный контроль уровня кальция особенно важен для этой группы пациентов. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) О развитии ОНЧ часто репортировалось у пациентов, получавших препарат Эксджива® (см. раздел «Побочное действие»). Начало лечения/нового курса лечения должно быть отложено у пациентов с открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом рекомендуется профилактический осмотр у стоматолога, а также индивидуальная оценка пользы и риска лечения. При оценке риска развития ОНЧ следует учитывать следующие факторы риска для пациента: Терапевтический потенциал лекарственного препарата, который ингибирует костную резорбцию (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ применения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза костнорезорбтивной терапии. диабет, рак, коморбидные состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение. сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи. неудовлетворительная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подходящие протезы, ранее существовавшие стоматологические заболевания, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов). Всем пациентам необходимо рекомендовать поддержание надлежащей гигиены полости рта, проведение регулярных стоматологических осмотров и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или припухлость, длительно незаживающие язвы или выделения во время лечения деносумабом. Во время проведения терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки клинической ситуации и избегать проведения подобных процедур в непосредственной близости к дате введения препарата Эксджива®. План ведения пациентов с ОНЧ должен быть согласован со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения ОНЧ. Следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии препаратом Эксджива® до тех пор, пока данное состояние не будет купировано, а факторы риска не будут сведены к минимуму. Остеонекроз наружного слухового прохода На фоне терапии деносумабом наблюдались случаи остеонекроза наружного слухового прохода. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы заболевания уха, в том числе хронические инфекции уха, следует учитывать возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода. Атипичные переломы бедренной кости На фоне применения деносумаба сообщалось об атипичных переломах бедра (см. раздел «Побочное действие»). Атипичные переломы бедра - подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости - могут возникать при минимальной травме или без травмы. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, глюкокортикостероиды, ингибиторы протонного насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. На фоне терапии бисфосфонатами такие переломы часто являются двусторонними; поэтому у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости, получающих деносумаб, необходимо обследовать контралатеральное бедро. Вопрос о прекращении терапии препаратом Эксджива® у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, следует рассматривать с учетом индивидуальной оценки риска. Во время лечения деносумабом следует проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости. Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости и у пациентов с продолжающимся ростом костей скелета Клинически значимая гиперкальциемия, требующая госпитализации и осложненная острой почечной недостаточностью, была отмечена у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших препарат Эксджива®, в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения. После прекращения лечения необходимо наблюдать пациентов на предмет развития гиперкальциемии, проводить периодическую оценку содержания кальция в сыворотке крови и пересматривать потребность пациента в приеме препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Побочное действие»). Препарат Эксджива® не рекомендован пациентам с продолжающимся ростом костей скелета (см. раздел «Способ применения и дозы»). В этой группе пациентов также были отмечены случаи клинически значимой гиперкальциемии в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения. Прочие меры предосторожности Пациенты, получающие препарат Эксджива®, не должны одновременно получать другие препараты, содержащие деносумаб (с показаниями для лечения остеопороза). Пациенты, получающие препарат Эксджива®, не должны одновременно получать бисфосфонаты. Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости или ее прогрессирование в метастатическую фазу является нечастым событием и являются известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Пациенты должны наблюдаться на предмет рентгенологических проявлений злокачественного процесса (новые рентгенопрозрачные участки или остеолиз). Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышении риска злокачественной трансформации гигантоклеточной опухоли кости у пациентов, получавших препарат Эксджива ®. Предупреждение в отношении вспомогательных веществ Препарат содержит сорбитол. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять препарат Эксджива®. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, то есть фактически не содержит натрия. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Исследования по оценке влияния препарата на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились.

Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте.