Фармакологическое действие
Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении полимеразы вируса гепатита В (НВУ). Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полужизни 15 часов. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом, деоксигуанозина-ТФ, энтекавира-ТФ ингибирует все З функциональные активности вирусной полимеразы: (1) прайминг НВV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити из прегеномной иРНК и (З) синтез позитивной нити НВV ДНК. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК полимераз α, β и δ с Ki 18—40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении у полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2 (Ki >160 мкм).
Антивирусная активность
Энтекавир ингибировал синтез ДНК вируса гепатита В (снижение на 50%, ЕС50) в концентрации 0,004 мкм в клетках HepG2 человека, трансфицированных вирусом гепатита В дикого типа. Значение медианы ЕС50 для энтекавира против резистентного к ламивудину вируса гепатита В (LVDr HBV) (rtLl и rtM204V) составляло 0,026 мкм (диапазон 0,010-0,059 мкм). Рекомбинантные вирусы, кодирующие резистентные к адефовиру замены, либо в rtN236T, либо в rtA181 V, оставались полностью чувствительными к энтекавиру.
Анализ ингибирующей активности энтекавира в отношении группы лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием различных клеток и условий анализа дал значения ЕС50 в диапазоне от 0,026 до> 10 мкм; более низкие значения ЕС50 наблюдались, когда в анализе использовались пониженные уровни вируса. В клеточной культуре энтекавир выбран для замещения М 1 841 в микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее давление при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замену М 184V, показали потерю чувствительности к энтекавиру.
В комбинированных анализах вируса гепатита В в клеточной культуре абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами анти-НВ\/-активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных анализах на ВИЧ энтекавир в микромолярных концентрациях не был антагонистом анти-ВИЧ-активности в культуре клеток указанных выше препаратов или эмтрицитабина.
Клеточная резистентность.
При наличии замен rtM204I/V ± rtLl 80М (LVDr), вызывающих устойчивость к ламивудину и телбивудину, в исследованиях с использованием клеточных культур наблюдается 8-кратное снижение чувствительности к энтекавиру, в сравнении с активностью в отношении НВV (вирус гепатита В) дикого типа. Включение дополнительных аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к энтекавиру (ETVr), rtTl 84, rtS202 или rtM250 снижает восприимчивость к энтекавиру в клеточной культуре. Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtТ184А, С, F, G, I, L, М или S; rtS202 С, (G или и / или 1012501, L или V), дополнительно снижали восприимчивость к энтекавиру в 16-741 раз по сравнению с вирусом дикого типа.
Резистентные к ламивудину штаммы, несущие замены rtL180M плюс rtM204V в комбинации с аминокислотной заменой rtA181С, вызывают снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру в 16— 122 раза.
Замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 и rtM250 только оказывают умеренное влияние на восприимчивость к энтекавиру и не наблюдались в отсутствие замен LVDr в более чем 1000 секвенированных образцах пациентов. Резистентность опосредована снижением связывания ингибитора с измененной обратной транскриптазой вируса гепатита В, а резистентный вирус гепатита В проявляет пониженную способность к репликации в клеточной культуре.
Клиническая резистентность. Объединенный анализ клинических исследований 2-й и 3-й фазы.
Пострегистрационный объединенный анализ данных по резистентности к энтекавиру из 17-ти клинических исследований 2-й и 3-й фазы, показал, что у 5 из 1461 испытуемого в ходе терапии энтекавиром возникла замена rtA181C, вызывающая резистентность к энтекавиру. Данная замена обнаруживалась только при наличии замен rtL180M плюс rtM204V, вызывающих резистентность к ламивудину.
Фармакокинетика:
Абсорбция.
У здоровых людей энтекавир быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме определяется через 0,5—1,5 часа. Абсолютная биодоступность не определялась. Исходя из экскреции с мочой неизмененного препарата, биодоступность была оценена как минимум в 70%. При повторном приеме энтекавира в дозе от 0,1 до 1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение максимальной концентрации (Сmах) и площади под кривой «концентрация — время» (AUC). Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь один раз в день, при этом концентрация в плазме возрастает примерно в 2 раза. Максимальная (Сmах) и минимальная (Cmin) концентрации в плазме в равновесном состоянии составляли 4,2 и 0,3 нг/мл, соответственно, при приеме 0,5 мг, и 8,2 и 0,5 нг/мл, соответственно, при приеме 1 мг. При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жира (945 ккал, 54,6 г жира) или с легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) отмечалось минимальная задержка всасывания (1-1,5 часа при приеме с пищей и 0,75 часа при приеме натощак), снижение Стах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%. Снижение Сmах и AUC при приеме с пищей не считается клинически значимым у пациентов, не получавших нуклеозиды, но может повлиять на эффективность у пациентов, резистентных к ламивудину.
Распределение.
Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем воды в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.
Метаболизм.
Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы СYР450. После введения меченного 14С-энтекавира людям и крысам не определялись окисленные или ацетилированные метаболиты, а метаболиты фазы II (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве.
Выведение.
После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения составлял 128-149 часов. При приеме один раз в день происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, то есть эффективный период полувыведения составил примерно 24 часа.
Энтекавир выделяется главным образом почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется около 75% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в диапазоне от 360 до 471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.
Печеночная недостаточность.
Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью были аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.
Почечная недостаточность.
Клиренс энтекавира уменьшается с уменьшением клиренса креатинина. В течение 4-х часового периода гемодиализа выводится около 13% от дозы энтекавира, и около 0,3% - при проведении перитонеального диализа. Корректировка дозы энтекавира рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.
Пациенты после пересадки печени.
Действие энтекавира у пациентов с вирусом гепатита В после пересадки печени при стабильной дозе циклоспорина А или такролимуса (n = 9) в 2 раза превышало действие у здоровых людей с нормальной функцией почек. Нарушения функция почек способствовали увеличению воздействия энтекавира у этих пациентов.
Пол.
AUC энтекавира была на 14% выше у женщин, чем у мужчин, из-за различий в почечной функции и весе. После поправки на различия в клиренсе креатинина и массе тела не было различий в воздействии энтекавира между субъектами мужского и женского пола.
Пожилые пациенты.
Влияние возраста на фармакокинетику энтекавира оценивали, сравнивая пожилых людей в возрасте 65-83 года (средний возраст женщин 69 лет, мужчин 74 года) с молодыми людьми в возрасте 20-40 лет (средний возраст женщин 29 лет), мужчин 25 лет). AUC была на 29% выше у пожилых людей, чем у молодых людей, в основном из-за различий в почечной функции и весе. После поправки на различия в клиренсе креатинина и массе тела у пожилых людей AUC на 12,594 выше, чем у молодых. Популяционный фармакокинетический анализ, охватывающий пациентов в возрасте от 16 до 75 лет, не выявил влияние возраста на фармакокинетику энтекавира как существенное.
Раса.
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил влияние расы на фармакокинетику энтекавира как существенное. Однако выводы были сделаны только для представителей кавказских и азиатских групп, ввиду слишком малого количества субъектов наблюдения в других категориях.