Производитель оставляет за собой право менять инструкцию и/или характеристики товара, внешний вид упаковки и комплектацию без предварительного уведомления торговой площадки.

Состав

Состав на 1 таблетку 200 мг: Действующее вещество: вориконазол - 200,000 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 296,800 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 144,000 мг; повидон-К25 - 36,000 мг; кроскармеллоза натрия - 36,000 мг; магния стеарат - 7,200 мг. Состав оболочки: опадрай II 85F48105 Белый - 20,000 мг; поливиниловый спирт - 9,380 мг; макрогол-3350 - 4,720 мг; тальк - 3,480 мг; титана диоксид - 2,420 мг.

Фармакологическое действие

Механизм действия Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола опосредованного через грибковый цитохром Р450 который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах что обусловливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено что вориконазол более активен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношенииCandida spp. (включая штаммы С. krusei устойчивые к флуконазолу и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов ставших актуальными в последнее время включая Scedosporium spp. или Fusarium spp. которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях вызванных Aspergillus spp. включая A. flavus А. fumigatus A. terreus A. niger A. nidulans Candida spp. включая С. albicans С. glabrata С. krusei С. parapsilosis и С. tropicalis а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis С. inconspicua и С. guilliermondii Scedosporium spp. включая S. apiospermum S. prolificans и Fusarium spp. Другие грибковые инфекции при которых применялся вориконазол (с частичным или полным клиническим ответом) включали в себя отдельные случаи инфекций вызванных Alternaria spp. Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium spp. Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus Penicillium spp. включая P. marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp. включая T. beigelii. Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp. Alternaria spp. Bipolaris spp. Cladophialophora spp. Histoplasma capsulation. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 005 мкг/мл до 2 мкг/мл. Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp. однако клиническое значение данного эффекта неизвестно

Показания к применению

Инвазивный аспергиллез. - Кандидемия у пациентов без нейтропении. - Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei). - Кандидоз пищевода. - Тяжелые грибковые инфекции вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. - Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам. - Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы лихорадкой и нейтропенией из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток пациенты с рецидивом лейкоза). - Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата; - одновременное применение со следующими препаратами: субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин астемизол цизаприд пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки; ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин дигидроэрготамин) являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина); - дефицит лактазы непереносимость лактозы глюкозо-галактозная мальабсорбция; - детский возраст младше 3 лет (для данной лекарственной формы).

Прием во время беременности и кормления грудью

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вориконазол должны использовать надежные методы контрацепции.

Побочные действия

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения отклонение от нормы результатов функциональных проб печени лихорадка сыпь рвота тошнота диарея головная боль периферические отеки боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста расы или пола не выявлено. Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями всемирной организации здравоохранения: очень часто - ≥10%; часто - ≥ 1% и <10%; нечасто - ≥01% и <1%; редко - ≥001% и <01%; очень редко - <001%; частота неизвестна - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - синусит гастроэнтерит гингивит; нечасто - псевдомембранозный колит лимфангит перитонит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению) панцитопения тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру) анемия; нечасто - депрессия костного мозга лейкопения эозинофилия синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания лимфаденопатия. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - анафилактоидные реакции. Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников гипотиреоз; редко - гипертиреоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия гипогликемия гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях). Нарушения психики: часто - депрессия галлюцинации тревога бессонница ажитация спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - синкопе тремор парестезия сонливость головокружение судороги нистагм; нечасто - отек головного мозга энцефалопатия экстрапирамидные расстройства периферическая нейропатия атаксия гипестезия дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - печеночная энцефалопатия синдром Гийена-Барре. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нарушения зрения (в т.ч. нечеткость зрения затуманенное зрение фотофобия хлоропсия хроматопсия светобоязнь цветовая слепота цианопсия наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света ночная слепота осциллопсия фотопсия мерцательная скотома снижения остроты зрения зрительная яркость дефект полей зрения плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - неврит зрительного нерва отек соска зрительного нерва окулогирный криз склерит диплопия блефарит; редко - атрофия зрительного нерва помутнение роговицы. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго гипоакузия шум в ушах. Нарушения со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия тахикардия брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков желудочковая экстрасистолия желудочковая тахикардия наджелудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу "пируэт"; полная атриовентрикулярная блокада блокада ножки пучка Гиса узловые аритмии. Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия флебит; нечасто - тромбофлебит. Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: очень часто - угнетение дыхания; часто - острый респираторный дистресс-синдром отек легких. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота рвота диарея боль в животе; часто - хейлит диспепсия запор; нечасто - дуоденит глоссит панкреатит отек языка. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности апартатаминотрансферазы аланинаминотранферазы щелочной фосфатазы гамма-глутамилтрансферазы лактатдегидрогеназы гипербилирубинемия); часто - желтуха холестатическая желтуха гепатит; нечасто - холецистит холелитиаз увеличение печени печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит алопеция кожный зуд макулопапулезная сыпь эритема; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона фотосенсибилизация крапивница экзема токсический эпидермальный некролиз ангионевротический отек мультиформная эритема псориаз аллергический дерматит пурпура папулезная сыпь макулярная сыпь; редко - псевдопорфирия стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна - кожная форма системной красной волчанки. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - острая почечная недостаточность гематурия; нечасто - некроз почечныx канальцев протеинурия нефрит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - озноб астения боль в грудной клетке гриппоподобное заболевание отек лица (включая периорбитальный отек отек губ и отек рта). Доброкачественные злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи. Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение концентрации креатинина в крови; нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме повышение концентрации мочевины в крови повышение концентрации холестерина в крови. Побочное действие при применении у детей Было установлено что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом а также более частое возникновение кожных реакций.

Способ применения и дозировка

Внутрь за 1 час до или через 1 ч после приема пищи. Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия гипомагниемия и гипокальциемия.

Передозировка

Известно о трех случаях непреднамеренной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей которым внутривенно была введена доза вориконазола в пять раз превышающая рекомендованную. При этом зарегистрирован единственный случай нежелательной реакции в виде фотофобии продолжительностью 10 минут. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19 CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать соответственно повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19 CYP2C9 и CYP3A4 и может повышать плазменные концентрации веществ которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.

Особые указания

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию. К видам наиболее часто вызывающим инфекции у человека относятся С. albicans С. parapsilosis С. tropicalis С. glabrata и С. krusei при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Однако активностью вориконазола в условиях in vitro против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше чем МПК для изолятов чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска такими как кардиотоксическая химиотерапия кардиомиопатия гипокалиемия и сопутствующая терапия которые могли способствовать развитию данного осложнения. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями: - врожденное и приобретенное удлинение интервала QT; - кардиомиопатия особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; - синусовая брадикардия; - существующие аритмии с клиническими проявлениями; - одновременное применение лекарственных препаратов удлиняющих интервал QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Электролитные нарушения например гипокалиемию гипомагниемию и гипокальциемию при необходимости следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом. При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз превышающих обычную дневную дозу не более чем в 4 раза было установлено что ни у одного из испытуемых не наблюдалось удлинения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось удлинения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек. Гепатотоксичность Частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз у пациентов получающих вориконазол составляет 134%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха гепатит и печеночноклеточная недостаточность приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются в основном у пациентов с серьезными заболеваниями главным образом злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Мониторинг функции печени Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменении со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает его дальнейшее применение (см. раздел "Способ применения и дозы"). Нарушения зрения При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям. Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию что подтверждено результатами тестов на остроту зрения зрительных полей цветовосприятия и контрастной чувствительности. По данным пострегистрационных исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений сохраняющихся продолжительное время в частности возникновение "пелены" перед глазами неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию которая может вызывать подобные нежелательные явления. Нежелательные явления со стороны почек У тяжелобольных пациентов получающих вориконазол отмечались случаи развития острой почечной недостаточности что вероятно было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами. Мониторинг функции почек Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования в частности определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел "Способ применения и дозы"). Мониторинг функции поджелудочной железы Взрослые и дети имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом. Нежелательные явления со стороны кожи При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции в основном у пациентов с серьезными основными заболеваниями одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций таких как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации то во время лечения пациентам рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF). Длительное лечение У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи связанные с предраковыми заболеваниями кожи плоскоклеточным раком кожи или меланомой то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом. Неинфекционный периостит Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения характерные для периостита. Применение у детей Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола. Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК) у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи например лентиго или веснушки рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения. Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4) Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений связанных с применением наркотических анальгетиков включая более продолжительный мониторинг функции дыхания. Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4) Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9) При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы индуктор цитохрома Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Рифабутин Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Ритонавир (мощный индуктор цитохрома Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется так как ожидается что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Метадон (субстрат изофермента CYP3A4) Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4) Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Сmах и AUCT вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае если вориконазол применяется после флуконазола рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций связанных с приемом вориконазола. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения включая возникновение "пелены" перед глазами нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий в частности управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны управлять автомобилем по ночам.