СЕЛЛСЕПТ капс. 250мг N100 (ХОФФМАН ЛЯ РОШ, ИТАЛИЯ)

1 капсула содержит: Активного вещества: микофенолата мофетил 250 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный - 29.76 мг, кроскармеллоза натрия - 11.9 мг, повидон К90 - 5.95 мг, магния стеарат - 4.5 мг. Состав корпуса капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172). Состав крышечки капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), краситель индигокармин (Е132). Состав чернил: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид.

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат -важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. Были идентифицированы две изоформы ИМФДГ: изоформа I типа, которая присутствует в большинстве известных клеток (включая покоящиеся лимфоциты человека), и изоформа II типа, которая интенсивно и преимущественно экспрессируется в активированных В-лимфоцитах и Т-лимфоцитах человека. Изоформа II типа приблизительно в пять раз более чувствительна к ингибированию МФК по сравнению с изоформой I типа. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма. В дополнение к ингибированию ИМФДГ и в результате угнетения лимфоцитов, МФК также оказывает влияние на контрольные точки клетки, которые программируют метаболизм лимфоцитов. С использованием CD4+ Т-клеток было показано, что МФК сдвигает транскрипцию лимфоцитов со стадии пролиферации до катаболических процессов, которые относятся к метаболизму и выживанию, что приводит к анергии Т-клеток и, соответственно, делает невозможным клеточный ответ на специфический антиген.

Селлсепт® применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами. Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.5 м2 (примерный детский возраст старше 14 лет): - профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки. Взрослые: - профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца; - профилактика острого отгоржения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.

Повышенная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата. Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался). Дети с площадью поверхности тела <1,5м2 (примерный детский возраст до 14 лет). Беременность (применение препарата Селлсепт® противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала). Женщины с детородным потенциалом, не использующие высокоэффективные методы контрацепции. Женщины с детородным потенциалом без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата при беременности. Период грудного вскармливания. С осторожностью Серьезные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в фазе обострения). Переход с комбинированной терапии, включающей иммунодепрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, например, циклоспорин, на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, например, такролимус, сиролимус и белатацепт, и наоборот. Одновременное применение препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, и глюкуронирование, например, исавуконазол и телмисартан.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин). Женщины. При применении препарата Селлсепт® следует избегать наступления беременности. Таким образом, пациенткам с детородным потенциалом необходимо использовать как минимум один надежный метод контрацепции (см. раздел «Противопоказания») до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Селлсепт®, если они не выбрали воздержание от половой жизни в качестве метода контрацепции. Предпочтительно использовать два дополняющих друг друга метода контрацепции одновременно. Мужчины. Клинические данные о воздействии препарата Селлсепт® на отцовский организм ограничены и не содержат свидетельств о повышенном риске развития врожденных пороков или выкидыша вследствие приема ММФ отцом. МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Согласно расчетам, основанным на результатах исследований у животных, максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что его влияние будет маловероятным. Исследования у животных показали генотоксичность ММФ в концентрациях, лишь немного превышающих терапевтические экспозиции у человека, поэтому риск генотоксического действия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Таким образом, рекомендуются следующие предупредительные меры: ведущим половую жизнь пациентам-мужчинам или половым партнершам пациентов-мужчин следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины препаратом Селлсепт® и как минимум в течение 90 дней после прекращения терапии. Пациентам-мужчинам с репродуктивным потенциалом должно быть известно о потенциальных рисках зачатия ребенка; их следует обсудить с квалифицированным медицинским специалистом. Беременность. Применение препарата Селлсепт® во время беременности противопоказано, за исключением случаев отсутствия подходящей альтернативной терапии для профилактики отторжения трансплантата. Не следует начинать лечение до получения отрицательного результата теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Перед началом терапии пациенток с детородным потенциалом необходимо проинформировать о повышенном риске спонтанных абортов и врожденных пороков развития, и направить на консультацию по поводу предотвращения и планирования беременности. Перед началом терапии препаратом Селлсепт® у пациенток с детородным потенциалом должны быть получены отрицательные результаты 2-х тестов на беременность при использовании методов анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного воздействия ММФ на эмбрион. Рекомендуется проведение второго теста через 8-10 дней после первого теста. В случае трансплантации от умерших доноров, если возможность проведения двух отдельных тестов на беременность с интервалом 8-10 дней отсутствует (ввиду временных ограничений доступности трансплантата), первый тест на беременность должен быть проведен непосредственно перед началом терапии, а второй через 8-10 дней после первого. Повторные тесты на беременность должны проводиться в зависимости от клинических показаний (например, после сообщения о нарушении правил контрацепции). Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом. Микофенолат представляет собой вещество, оказывающее мощное тератогенное воздействие на человека, повышающее риск спонтанных абортов и возникновения врожденных пороков развития при его применении во время беременности: • Частота спонтанных абортов у пациенток, получавших ММФ, составила 45-49%, в то время как у пациенток, получавших лечение другими иммунодепрессантами после трансплантации солидных органов, такой показатель составляет 12-33%. • Согласно опубликованным данным у 23-27% живых новорожденных, которые подверглись воздействию ММФ в период внутриутробного развития, наблюдались врожденные пороки развития (по сравнению с частотой пороков развития у живых новорожденных 2-3% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммунодепрессантами (не ММФ)). У детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммунодепрессантами во время беременности, при пострегистрационном применении наблюдались врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития. Наиболее часто отмечались следующие пороки развития: • аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного уха), атрезия наружного слухового прохода (среднего уха); • пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц; • аномалии развития глаза (например, колобома); • аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок; • пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия); • трахеоэзофагеальные пороки развития (например, атрезия пищевода); • пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков); • пороки развития почек. Отдельные сообщения о следующих пороках развития: • микрофтальм; • врожденная киста сосудистого сплетения; • агенез прозрачной перегородки; • агенез обонятельного нерва. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»). Лактация Было показано, что у лактирующих крыс ММФ выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли ММФ с грудным молоком у женщин. Препарат Селлсепт противопоказан в период грудного вскармливания в связи с риском развития серьезных нежелательных реакций на ММФ у детей, находящихся на грудном вскармливании (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность. ММФ не оказывал воздействия на фертильность самцов крысы при пероральном введении в дозах до 20 мг/кг/сутки. Системная экспозиция при такой дозе в 2-3 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 2 г/сутки у пациентов после трансплантации почки, и в 1.3-2 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 3 г/сутки у пациентов после трансплантации сердца. В исследованиях фертильности и репродуктивности самок крыс пероральное введение препарата в дозе 4.5 мг/кг/сутки вызывало пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. Системная экспозиция при такой дозе приблизительно в 0.5 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 2 г/сутки у пациентов после трансплантции почки, и приблизительно в 0.3 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 3 г/сутки у пациентов после трансплантации сердца. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность или репродуктивность самок не отмечалось.

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств. Данные клинических исследованийОсновными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических. Профиль безопасности ММФ при лечении рефрактерного отторжения почки аналогичен наблюдавшемуся в трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почки при использовании препарата в дозе 3 г в/сут. Диарея и лейкопения, затем анемия, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных на ММФ чаще, чем у больных, внутривенно получавших кортикостероиды. Злокачественные новообразования. Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при назначении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1.6-3.2% больных, злокачественные новообразования других типов – у 0.7-2.1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет. В контролируемых исследованиях по лечению рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 месяцев составила 3.9%. Оппортунистические инфекции. Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. В контролируемых клинических исследованиях при назначении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г/сут), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. Дети (3 месяца–18 лет). Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза/сут у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза/сут. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (?10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет. У больных пожилого и старческого возраста (?65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста. Нежелательные явления, отмеченные у ?10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени. В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г. Пострегистрационное применение препаратаСо стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин. Со стороны иммунной системы: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций. Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов, принимавших Селлсепт, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом(BKvirus-associatednephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Аномалии развития: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами. Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.

Режим дозирования. Профилактика отторжения трансплантата почки у взрослых. Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г. Профилактика отторжения трансплантата сердца у взрослых. Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Профилактика отторжения трансплантата печени у взрослых. Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Особые группы пациентов. Пациенты с нейтропенией. У пациентов с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов, перенесших пересадку почки, с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не рекомендуется, однако таким пациентам необходимо тщательное наблюдение (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»). Дети. Профилактика отторжения трансплантата почки у детей Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. У пациентов детского возраста, перенесших трансплантацию почки, при ППТ более 1.50 м2 возможно применение таблеток по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Способ применения. Внутрь. Также см. инструкции по медицинскому применению глюкокортикостероидов и циклоспорина, которые применяются в комбинации с препаратом Селлсепт®. Поскольку ММФ оказывает тератогенное действие, не следует разламывать таблетки препарата Селлсепт®.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Если при передозировке наблюдались нежелательные явления, они совпадали с известным профилем безопасности препарата. Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммунодепрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нейтропении необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу (см. раздел «Особые указания»). МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Ацикловир. При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении только ацикловира. Изменения показателей фармакокинетики (а именно, повышение концентрации МФКГ на 8%) МФКГ (фенольный глюкуронид МФК) были минимальными и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например, валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств. Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН). При совместном применении препарата Селлсепт® с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения или гибели трансплантата у пациентов, принимающих препарат Селлсепт® одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на все антациды, так как при приеме магния и алюминия гидроксида одновременно с препаратом Селлсепт® концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Селлсепт® с ИПН. Лекарственные препараты, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин, антибиотики) Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию, в силу их потенциала снижать эффективность препарата Селлсепт®. Колестирамин После применения разовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCмфк на 40% (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении из-за возможности снижения эффективности препарата Селлсепт®. Циклоспорин. ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, при прекращении одновременного применения циклоспорина следует ожидать увеличения АПСмфк ~30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к снижению экспозиции МФК примерно на 30-50% у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат Селлсепт® и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата Селлсепт®) (см. раздел «Особые указания»). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммунодепрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК. Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь может привести к снижению системной экспозиции МФК. Доступна информация о следующих антибиотиках: Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на -50%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии — исчезает в течение нескольких дней. Изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК. Таким образом, изменение дозы препарата Селлсепт® обычно не требуется при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако, в ходе комбинированной терапии и в течение нескольких дней после завершения приема антибиотиков пациентам необходим тщательный клинический мониторинг. Норфлоксацин и метронидазол У здоровых добровольцев значимого взаимодействия при одновременном применении препарата Селлсепт® отдельно с норфлоксацином или метронидазолом не наблюдалось. После однократного применения препарата Селлсепт® в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом экспозиция МФК снижалась на -30%. Триметоприм/сульфаметоксазол Влияния на биодоступность МФК не отмечалось. Лекарственные препараты, влияющие на глюкуронирование (исавуконазол и телмисартан) При одновременном применении с препаратами, влияющими на глюкуронирование МФК, ее экспозиция может изменяться. Таким образом, при одновременном применении препарата Селлсепт® с препаратами, влияющими на глюкуронирование, следует соблюдать осторожность. Исавуконазол При одновременном применении с исавуконазолом AUC0-∞ МФК увеличивалась на 35%. Телмисартан. Одновременное применение телмисартана с препаратом Селлсепт® приводит к уменьшению концентрации МФК на -30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не было выявлено клинических проявлений фармакокинетического лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения или гибели трансплантата или профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Селлсепт® с или без сопутствующей терапии телмисартаном. Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Селлсепт® (см. раздел «Способ применения и дозы») и ганцикловира можно, предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Селлсепт® не нужно. В случае применения препарата Селлсепт® и ганцикловира (или его пролекарства, например, валганцикловира) за пациентами с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать; также необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы ганцикловира. Пероральные контрацептивы. При совместном применении препарата Селлсепт® и пероральных контрацептивов фармакокинетика и фармакодинамика последних не изменялась. Рифампицин. У пациентов, которые не принимали циклоспорин, одновременный прием препарата Селлсепт® и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18%-70% (AUC0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт® для поддержания клинического эффекта при совместном применении. Севеламер. Одновременное применение севеламера и препарата Селлсепт® у взрослых и детей снижало Сmах и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Тем не менее, рекомендуется принимать Селлсепт® как минимум за один час до или через три часа после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК. Данные в отношении применения препарата Селлсепт® совместно с препаратами, отличными от севеламера и связывающими фосфаты, отсутствуют. Такролимус У пациентов после пересадки печени, начавших терапию препаратом Селлсепт® и такролимусом, не отмечалось значимого воздействия на AUC и Сmах МФК (активного метаболита препарата Селлсепт®). Напротив, у пациентов с печеночным трансплантатом после многократного приема препарата Селлсепт® в дозе 1.5 г 2 раза в сутки AUC такролимуса возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек применение препарата Селлсепт®, по-видимому, не влияло на концентрацию такролимуса (см. раздел «Особые указания»). Живые ослабленные вакцины. Живые ослабленные вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»). Пациенты детского возраста. Исследования взаимодействия проведены только у взрослых. Возможные взаимодействия. При одновременном применении пробенецида и ММФ у обезьян отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Новообразования Как и на фоне комбинированной иммунодепрессии вообще, так и при применении препарата Селлсепт® как компонента иммунодепрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммунодепрессии. Как и у всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора. Инфекции У пациентов, получающих иммунодепрессанты, включая препарат Селлсепт®, существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами (нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммунодепрессивную терапию. Данные инфекции часто связаны с высокой общей иммунодепрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным нарушениям или к летальному исходу, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов с иммунодепрессией и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Поскольку МФК оказывает определенный цитостатический эффект на Т- и В-лимфоциты, течение COVID-19 может быть более тяжелым. У пациентов с клинически значимым CGVID-19 в индивидуальном порядке следует рассмотреть снижение дозы или прекращение терапии препаратом Селлсепт®, принимая во внимание риск отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию. Необходим тщательный мониторинг риска отторжения. При применении препарата Селлсепт® в комбинации с другими иммунодепрессантами наблюдались случаи гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях. В некоторых из этих случаев переход с препарата Селлсепт® на альтернативный иммунодепрессант приводил к нормализации уровней IgG в сыворотке крови. У пациентов с рецидивирующими инфекциями, получающих препарат Селлсепт®, следует измерять уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть возможность применения соответствующих клинических мер, с учетом возможных цитостатических эффектов, которые МФК оказывает на Т- и В-лимфоциты. Доступны опубликованные данные о развитии бронхоэктазов у взрослых и детей, которые получали препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммунодепрессантами. В некоторых из этих случаев переход с препарата Селлсепт® на другой иммунодепрессант приводил к снижению выраженности симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Также получены отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых были с летальным исходом (см, раздел «Побочное действие»). Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка. Система крови и иммунная система За пациентами, получающими препарат Селлсепт®, необходимо наблюдать на предмет развития нейтропении, которая может быть связана как с приемом препарата Селлсепт®, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При лечении препаратом Селлсепт® необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения -два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента. Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении ММФ не известен. В некоторых случаях ПККА может быть обратимой после снижения дозы препарата Селлсепт® или его отмены. Изменения терапии препаратом Селлсепт® следует осуществлять только на фоне тщательного наблюдения за реципиентами трансплантата для минимизации риска его отторжения (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, получающие препарат Селлсепт®, должны быть проинструктированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или других признаках нарушения функции костного мозга. Пациентов следует проинформировать, что в ходе лечения препаратом Селлсепт® вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Важное значение может иметь вакцинация для профилактики гриппа. Врачи должны действовать в соответствии с национальными рекомендациями по проведению вакцинации против гриппа. Желудочно-кишечный тракт Прием препарата Селлсепт® сопровождался более высокой частотой нежелательных явлений со стороны ЖКТ, включая нечастые случаи изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Селлсепт® у пациентов с серьезными заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения. Препарат Селлсепт® является ингибитором ИМФДГ, поэтому его не следует применять у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). Взаимодействие Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммунодепрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, такролимус, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, антибиотики, вследствие их способности снижать плазменную концентрацию и эффективность препарата Селлсепт® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Терапевтический лекарственный мониторинг МФК может быть целесообразным при переходе с одного препарата комбинированной терапии на другой (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или для обеспечения надлежащей иммунодепрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения трансплантата, терапия антибиотиками, добавление или отмена взаимодействующего препарата). Препарат Селлсепт® не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременный прием не изучался. Соотношение «польза-риск» одновременного применения ММФ и сиролимуса не установлено (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Особые группы пациентов У пациентов пожилого возраста может возрастать риск нежелательных явлений, например, некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной ЦМВ инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «Побочное действие»). Тератогенность ММФ является мощным тератогеном для человека. Отмечались случаи спонтанных абортов (с частотой от 45% до 49%) и врожденных пороков развития (расчетная частота от 23% до 27%) при применении ММФ во время беременности. Таким образом, применение препарата Селлсепт® противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда -приемлемая альтернатива для предотвращения отторжения трансплантата отсутствует. Пациенток с детородным потенциалом следует проинформировать о рисках и необходимости следовать рекомендациям, представленным в разделе “Применение при беременности и в период грудного вскармливания» (например, методы контрацепции, тестирование на беременность), перед началом, во время лечения и после прекращения терапии препаратом Селлсепт®. Лечащему врачу следует убедиться, что женщина, принимающая ММФ, понимает риск нанесения вреда ребенку, необходимость в эффективной контрацепции, а также необходимость незамедлительной консультации с лечащим врачом, если вероятно наступление беременности. Контрацепция (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания») Поскольку надежные клинические данные указывают на высокий риск абортов и врожденных пороков развития при применении ММФ во время беременности, следует прилагать все усилия для того, чтобы избежать наступления беременности во время лечения. Таким образом, женщины с детородным потенциалом должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции (см. раздел «Противопоказания») перед началом, во время лечения и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Селлсепт®, если они не выбрали воздержание от половой жизни в качестве метода контрацепции. Предпочтительно использовать два взаимодополняющих метода контрацепции одновременно для минимизации возможности неэффективной контрацепции и наступления незапланированной беременности. Рекомендации по контрацепции для мужчин см. в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания». Дополнительные меры предосторожности Пациентам не следует быть донорами крови в период лечения и, как минимум, в течение 6 недель после последнего приема ММФ. Пациентам не следует быть донорами спермы в период лечения и, как минимум, в течение 90 дней после последнего приема ММФ. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть по сути не содержит натрия. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех. Препарат Селлсепт® оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Селлсепт® может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

36 мес. Не применять по истечении срока годности.