РЕПАТА р-р для п/к введ. (шприц-ручка) 140мг/мл - 1мл N1 (АМДЖЕН ЕВРОПА, ПУЭРТО-РИКО)

Каждая предварительно заполненная шприц-ручка (ПЗШР) содержит: Действующее вещество: эволокумаб - 140 мг. Вспомогательные вещества: пролин - 25 мг, уксусная кислота ледяная - 1,2 мг, полисорбат 80 - 0,10 мг, натрия гидроксид - q.s. до pH 5,0, вода для инъекций - q.s. до 1 мл.

Механизм действия Эволокумаб селективно связывается с пропротеиновой конвертазой субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и препятствует связыванию циркулирующей PCSK9 с рецепторами липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, тем самым предотвращая PCSK9- опосредованную деградацию Р-ЛПНП. Повышение содержания печеночных Р-ЛПНП приводит к соответствующему снижению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови. Фармакодинамические эффекты У пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией препарат Репата снижает концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП, общего холестерина (ОХС), аполипопротеина В (АпоВ), холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (ХС-не-ЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеина(а) (Лп[а]), а также повышает концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (AnoAl), улучшая соотношение ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1. Однократное подкожное введение Репата в дозе 140 мг или 420 мг через 4 часа обеспечивает максимальное подавление циркулирующей несвязанной PCSK9 с последующим снижением ХС-ЛПНП, концентрация которого в среднем достигает минимума на 14 и 21 день соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после прекращения терапии Репата. Не отмечено повышения концентраций несвязанной PCSK9 или ХС-ЛПНП выше исходной концентрации в период вымывания эволокумаба. Это позволяет предположить, что во время лечения компенсаторные механизмы по увеличению выработки PCSK9 и ХС-ЛПНП не активируются. Схемы терапии Репата с подкожным введением 140 мг 1 раз в 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц были эквивалентны по среднему снижению ХС-ЛПНП (среднее значение через 10-12 недель), концентрация которого снижалась на 57-72% от исходного значения по сравнению с плацебо. Лечение Репата привело к аналогичному снижению ХС-ЛПНП при применении в виде монотерапии или в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Клиническая эффективность и безопасность Клиническая эффективность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии В результате терапии эволокумабом на неделе 1 было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 55-75% и сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ, как правило, достигается через 1-2 недели при использовании режима 140 мг 1 раз в 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц. Препарат Репата был эффективен во всех подгруппах по сравнению с плацебо и эзетимибом, при отсутствии значимых различий между отдельными подгруппами, выделенными в зависимости от возраста, расы, пола, географического региона, индекса массы тела, категории риска по данным Национальной образовательной программы по холестерину, текущего статуса курения, исходных факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), наличия ранней ИБС в семейном анамнезе, статуса толерантности к глюкозе (т. е., сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром или отсутствие обоих состояний), артериальная гипертензия, артериальной гипертензии, дозы и интенсивности терапии статинами, исходной концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП и триглицеридов. У 80-85% всех пациентов с первичной гиперлипидемией, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на ≥ 50% в среднем через 10-12 недель терапии. До 99% пациентов, которые получали Репата в любой дозе, достигали концентрации ХС-ЛПНП < 2,6 ммоль/л, и до 95% достигали концентрации ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л в среднем через 10-12 недель терапии. Применение в комбинации со статином или со статином и другими гиполипидемическими средствами Исследование LAPLACE-2 являлось исследованием длительностью 12 недель, в которое было включено 1896 пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентрации ХС-ЛПНП до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо в группах розувастатина и симвастатина и по сравнению с плацебо и эзетимибом в группе аторвастатина (р < 0,001). Репата обеспечивал достоверное снижение ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышение концентрации ХС-ЛПВП (среднее значение через 10-12 недель относительно исходного уровня) по сравнению с плацебо в группах розувастатина и симвастатина (р < 0,05) и достоверно снижал концентрации ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС- ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) по сравнению с плацебо и эзетимибом в группе аторвастатина (р < 0,001). Исследование RUTHERFORD-2 являлось исследованием длительностью 12 недель, в которое было включено 329 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших гиполипидемическую терапию. Препарат Репата достоверно снижал концентрацию ХС-ЛПНП до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (р < 0,001). Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС- не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышал концентрации ХС-ЛПВП и AnoAl до средних значений на 10-12 неделе относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (р < 0,05). Пациенты с непереносимостью статинов Исследование GAUSS-2 являлось исследованием длительностью 12 недель, в которое было включено 307 пациентов с полной непереносимостью статинов или непереносимостью эффективной дозы статинов. Репата значимо снижал ХС-ЛПНП по сравнению с эзетимибом (р < 0,001). Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) до средних значений на 10-12 неделе относительно исходного уровня по сравнению с эзетимибом (р < 0,001). Лечение в отсутствии статинов Исследование MENDEL-2 являлось исследованием препарата Репата длительностью 12 недель, в котором приняли участие 614 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Репата значимо снижал ХС-ЛПНП до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо и эзетимибом (р < 0,001). Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо и эзетимибом (р < 0,001). Эффективность длительной терапии при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии Исследование DESCARTES являлось исследованием длительностью 52 недели, в которое был включен 901 пациент с гиперлипидемией, получавший только диету, аторвастатин или комбинацию аторвастатина и эзетимиба. Применение препарата Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц обеспечивало достоверное снижение концентрации ХС-ЛПНП через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (р< 0,001). Эффекты лечения сохранялись в течение 1 года, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП с 12 до 52 недели. На фоне гиполипидемической терапии, оптимизированной по концентрации ХС-ЛПНП и сердечно-сосудистому риску, отмечалось постоянное снижение концентрации ХС-ЛПНП в течение 52 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо. Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышал концентрации ХС-ЛПВП и AnoAl на 52 неделе по сравнению с плацебо (р < 0,001). OSLER и OSLER-2 - два исследования по долгосрочной оценке безопасности и эффективности Репаты у пациентов, завершивших лечение в основном исследовании. Всего в исследование OSLER было включено 1324 пациента. Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц значимо снижал ХС-ЛПНП через 12 недель и через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с контролем (номинальное р < 0,001). Эффекты лечения сохранялись в течение 272 недель, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП с 12-й недели в основном исследовании до 260-й недели в открытом дополнительном исследовании. Всего в исследование OSLER-2 был включен 3681 пациент. Применение препарата Репата обеспечивало достоверное снижение концентрации ХС-ЛПНП через 12 недель и через 48 недель относительно исходного уровня по сравнению с контролем (номинальное р< 0,001). Эффекты лечения сохранялись, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП с 12-й недели до 104-й недели в открытом дополнительном исследовании. Применение препарата Репата обеспечивало достоверное снижение концентраций ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также увеличивал ХС-ЛПВП и AnoAl относительно исходного уровня на 52-й неделе в исследовании OSLER и на 48-й неделе в исследовании OSLER-2 по сравнению с контролем (номинальное р < 0,001). ХС-ЛПНП и другие параметры липидного обмена вернулись к исходным значениям в течение 12 недель после отмены Репата в начале исследования OSLER или OSLER-2 без признаков рикошета. TAUSSIG - исследование для оценки долгосрочной безопасности и эффективности препарата Репата, применяемого в качестве дополнения к другой гиполипидемической терапии у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (СГХС), включая гомозиготную семейную гиперхолестеринемию. TAUSSIG - продленное исследование длительностью 5 лет для оценки долгосрочной безопасности и эффективности препарата Репата, применяемого в качестве дополнения к другой гиполипидемической терапии у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (СГХС), включая гомозиготную семейную гиперхолестеринемию. Всего в исследование TAUSSIG были включены 194 пациента с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (не-ГоСГХС) и 106 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Все пациенты в исследовании первоначально получали препарат Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц, за исключением тех, кто получал аферез липидов на момент включения в исследование; эти пациенты начинали получать препарат Репата с дозы 420 мг 1 раз в 2 недели. Частота дозирования у пациентов, не получающих аферез, могла повышаться до 420 мг 1 раз в 2 недели в зависимости от ответа концентраций ХС-ЛПНП и PCSK9. Длительное применение препарата Репата обеспечило стойкий терапевтический эффект, о чем свидетельствовало снижение концентрации ХС-ЛПНП у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (не-ГоСГХС). Изменение других параметров липидного обмена (ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА1) также указывало на стойкий эффект длительного применения Репата у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (не-ГоСГХС). Долгосрочная безопасность поддержания ХС-ЛПНП на очень низком уровне (т. е. < 0,65 ммоль/л [< 25 мг/дл]) еще не установлена. Имеющиеся данные показывают, что клинически значимые различия между профилем безопасности пациентов с концентрацией ХС-ЛПНП <0,65 ммоль/л и пациентов с более высокой концентрацией ХС-ЛПНП не отмечаются (см. раздел "Побочное действие"). Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии Исследование TESLA являлось исследованием длительностью 12 недель с участием 49 пациентов, страдавших гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 12 до 65 лет. Применение препарата Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц в качестве дополнения к другим видам гиполипидемической терапии (например, статинам, секвестрантам желчных кислот) значимо снижало ХС-ЛПНП и АпоВ через 12 недель по сравнению с плацебо (р< 0,001). Изменения других параметров липидного обмена (ОХС, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА1) также указывали на терапевтический эффект применения препарата Репата у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Эффективность длительной терапии при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии В исследовании TAUSSIG длительное применение препарата Репата обеспечивало стойкий терапевтический эффект, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 20-30% у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые не проходили аферез, и приблизительно на 10-30% у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией на фоне афереза. Изменения других параметров липидного обмена (ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА1) также указывали на стойкий эффект длительного применения Репата у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Снижение концентрации ХС-ЛПНП и изменения других параметров липидного обмена у 14 подростков (в возрасте от ≥ 12 до < 18 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией сопоставимы с таковыми в общей популяции пациентов с данной патологией. Эффективность при атеросклеротических заболеваниях Влияние препарата Репата (в дозе 420 мг 1 раз в месяц) у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями, измеряемое с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), оценивалось в рамках 78-недельного исследования с участием 968 пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне стабильной оптимальной терапии статинами. Препарат Репата уменьшал как относительный объем атеромы (PAV; 1,01% [95% ДИ 0,64-1,38], р< 0,0001), так и общий объем атеромы (TAV; 4,89 мм3 [95% ДИ 2,53-7,25], р < 0,0001) по сравнению с плацебо. Регрессия атеросклеротических поражений согласно данным PAV наблюдалась у 64,3% (95% ДИ 59,6-68,7) и 47,3 % (95% ДИ 42,6-52,0) пациентов, получавших Репата или плацебо соответственно. При измерении TAV регрессия атеросклеротических поражений наблюдалась у 61,5% (95 % ДИ 56,7-66,0) и 48,9% (95% ДИ 44,2-53,7) пациентов, получавших Репата или плацебо соответственно. В исследовании не изучалась корреляция между регрессией атеросклеротического заболевания и частотой сердечно-сосудистых событий. Снижение риска сердечно-сосудистых событий у взрослых с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом Исследование результатов терапии препаратов Репата (FOURIER) представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, основанное на оценке целевых событий, в котором приняли участие 27 564 пациента в возрасте от 40 до 86 лет (средний возраст 62,5 года) с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием; 81% имели предшествующий инфаркт миокарда (ИМ), 19% - инсульт и 13% - заболевания периферических артерий. Более 99% пациентов получали терапию статинами средней и высокой интенсивности и по крайней мере еще одно сердечно-сосудистое лекарственное средство, например, антитромбоцитарные препараты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина; медианная (Ql, Q3) исходная концентрация ХС-ЛПНП составляла 2,4 ммоль/л (2,1, 2,8). Абсолютный сердечно-сосудистый риск был сбалансирован между группами лечения: в дополнение к индексному событию у всех пациентов отмечались по крайней мере 1 основной или 2 малозначительных фактора сердечно-сосудистого риска; 80% имели артериальную гипертензию, 36% сахарный диабет и 28% ежедневно курили. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали либо Репата (140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц), либо соответствующее плацебо; средняя продолжительность наблюдения за пациентом составила 26 месяцев. На протяжении всего исследования наблюдалось значимое снижение концентрации ХС-ЛПНП, при этом медиана диапазона ХС-ЛПНП достигала 0,8-0,9 ммоль/л при каждой оценке; 25 % пациентов достигли концентрации ХС-ЛПНП менее 0,5 ммоль/л. Несмотря на достигнутый очень низкий уровень ХС-ЛПНП, новых проблем с безопасностью не наблюдалось (см. раздел "Побочное действие"); частота новых случаев сахарного диабета и когнитивных нарушений была сопоставимой у пациентов с ХС-ЛПНП < 0,65 ммоль/л и с более высокой концентрацией ХС-ЛПНП. Препарат Репата значимо снизил риск сердечно-сосудистых событий, которые определялись как комбинированная конечная точка, включавшая время до смерти от ССЗ, первого случая ИМ, инсульта, коронарной реваскуляризации или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии; кривые Каплана- Мейера для первичных и ключевых вторичных комбинированных конечных точек разделились приблизительно через 5 месяцев. Относительный риск комбинированной конечной точки МАСЕ (смерть от ССЗ, ИМ или инсульт) значимо снизился (на 20%). Эффект лечения был сопоставим во всех подгруппах (включая группы по возрасту, типу заболевания, исходной концентрации ХС-ЛПНП, исходной интенсивности терапии статинами, применению эзетимиба и наличию сахарного диабета) и оценивался по снижению риска инфаркта миокарда, инсульта и коронарной реваскуляризации; не отмечались существенные различия в отношении смертности от ССЗ или общей смертности, однако исследование не было предназначено для выявления такого различия. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам не обязало представлять результаты исследований Репата во всех подгруппах детей при лечении смешанной дислипидемии. Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок выполнения обязательства по предоставлению результатов исследований Репата в одной или более подгруппе детей при лечении гиперхолестеринемии. Данные о применении препарата Репата у детей ограничены. В клинические исследования были включены 14 подростков в возрасте от ≥12 до <18 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Различия в безопасности или эффективности между подростками и взрослыми пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией не наблюдались. Информацию о применении препарата у детей см. в разделе "Способ применения и дозы". Фармакокинетика: Абсорбция и распределение После однократного подкожного введения Репата в дозе 140 мг или 420 мг здоровым взрослым добровольцам медиана максимальной концентрации в сыворотке крови достигалась через 3-4 дня. Однократное подкожное введение препарата Репата в дозе 140 мг обеспечивало среднее значение Сmах (SD) 13,0 (10,4) мкг/мл и среднее значение АUСпосл (SD) 96,5 (78,7) сут х мкг/мл. Однократное подкожное введение препарата Репата в дозе 420 мг обеспечивало среднее значение Сmах (SD) 46,0 (17,2) мкг/мл и среднее значение AUCnocл (SD) 842 (333) сут х мкг/мл. Три подкожных введения Репата в дозе 140 мг были биоэквивалентны однократному подкожному введению препарата в дозе 420 мг. Установлено, что абсолютная биодоступность после подкожного введения составила 72% от фармакокинетических моделей. После однократного внутривенного введения препарата Репата в дозе 420 мг средний (SD) объем распределения в равновесном состоянии был оценен как 3,3 (0,5) л. Такой результат позволяет предположить, что эволокумаб имеет ограниченное распределение в тканях. Биотрансформация Репата представляет собой нативный иммуноглобулин и состоит только из аминокислот и углеводов, элиминация с помощью печеночных метаболических механизмов маловероятна. Ожидается, что метаболизм и элиминация препарата будут следовать путям клиренса иммуноглобулинов, которые приводят к их деградации до небольших пептидов и отдельных аминокислот. Элиминация Эффективный период полувыведения эволокумаба составляет от 11 до 17 дней. У пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией на фоне высоких доз статинов системная экспозиция эволокумаба была несколько ниже, чем у пациентов, получающих низкие и средние дозы статинов (соотношение АUСпосл 0,74 [90% ДИ 0,29-1,9]). Повышение клиренса (приблизительно на 20%) частично опосредовано повышением концентрации PCSK9 под действием статинов, что не оказывает отрицательного влияния на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимых различий в концентрации эволокумаба в сыворотке крови у пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной или семейной), получающих сопутствующую терапию статинами. Линейность фармакокинетики После однократного внутривенного введения препарата Репата в дозе 420 мг средний (SD) системный клиренс оценивался как 12(2) мл/ч. В клинических исследованиях с повторным подкожным введением препарата в течение 12 недель наблюдалось пропорциональное увеличение экспозиции при применении препарата в дозах 140 мг и более. После введения эволокумаба в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели (Cmin (SD) 7,21 (6,6)) или 420 мг 1 раз в месяц (Cmin (SD) 11,2 (10,8)) наблюдалось накопление остаточного препарата в сыворотке крови в 2-3 раза, а равновесная остаточная концентрация в сыворотке крови достигалась через 12 недель лечения. В течение периода 124 недель не наблюдались зависимые от времени изменения концентрации в сыворотке крови. Нарушение функции почек Коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных из клинических исследований препарата Репата не выявил различий между фармакокинетикой эволокумаба у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и фармакокинетикой у пациентов с нормальной функцией почек. Опыт применения Репата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен (см. раздел "Особые указания"). Печеночная недостаточность Коррекция дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) не требуется. Однократное подкожное введение 140 мг препарата Репата было изучено с участием 8 пациентов с легкой печеночной недостаточностью, 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 8 здоровых добровольцев. Обнаружено, что степень экспозиции эволокумаба при печеночной недостаточности была приблизительно на 40-50% ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее исходная активность PCSK9, а также степень и временной профиль нейтрализации PCSK9 были сходными у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Это обеспечивало сопоставимые сроки и степень абсолютного снижения концентрации ХС-ЛПНП. Исследования препарата Репата с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не проводились (см. раздел "Особые указания"). Масса тела Масса тела служила значимой ковариатой в популяционном фармакокинетическом анализе и влияла на остаточную концентрацию эволокумаба, однако не оказывала влияния на степень снижения концентрации ХС-ЛПНП. После повторного подкожного введения препарата в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели в течение 12 недель остаточная концентрация эволокумаба была на 147% выше и на 70% ниже у пациентов с массой тела 69 кг и 93 кг соответственно, по сравнению со среднестатистическим пациентом с массой тела 81 кг. При повторных подкожных инъекциях эволокумаба в дозе 420 мг 1 раз в месяц влияние массы тела было менее выраженным. Особые группы пациентов Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что корректировка дозы по возрасту, расовой принадлежности или полу не требуется. Фармакокинетика эволокумаба зависит от массы тела, однако эта зависимость не оказывает заметного влияния на снижение ХС-ЛПНП. Следовательно, корректировать дозу в зависимости от массы тела не требуется.

Диагностированные атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания Репата назначается взрослым с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом (инфаркт миокарда, инсульт или заболевания артерий нижних конечностей) с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений посредством снижения концентрации ХС-ЛПНП, в дополнение к коррекции других факторов риска: В комбинации с максимально переносимой дозой статина, или в комбинации с максимально переносимой дозой статина и другой гиполипидемической терапией. В монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов или имеющих противопоказания к их применению. Данные о влиянии препарата на концентрацию ХС-ЛПНП, риск сердечно-сосудистых событий, а также информация об исследуемых популяциях представлены в разделе "Фармакодинамика". Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия Репата назначается взрослым с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или со смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете: в комбинации со статином или в комбинации со статином и другой гиполипидемической терапией у пациентов, не достигающих целевых уровней ХС-ЛПНП при максимально переносимой дозе статина, или в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов, или имеющих противопоказания к их применению. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гоСГХС) Репата назначается взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в комбинации с другой гиполипидемической терапией.

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, перечисленных в разделе "Состав"; - Детский возраст до 18 лет при первичной гиперхолестеринемии и при смешанной дислипидемии (эффективность и безопасность не установлены); - Детский возраст до 12 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью: - Тяжелая почечная недостаточность (см. раздел "Особые указания"); - Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел "Особые указания"); - Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Беременность Данные о применении препарата Репата при беременности ограничены. В исследованиях на животных не было зарегистрировано прямого или косвенного воздействия в виде репродуктивной токсичности. Препарат Репата может применяться только если потенциальная польза лечения для беременной женщины превышает возможный риск для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли эволокумаб в грудное молоко. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев, вскармливаемых грудью. Решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки потенциальной пользы продолжения терапии для матери или возможного риска негативного влияния на новорожденного. Влияние на фертильность Отсутствуют данные о влиянии эволокумаба на фертильность у человека. Исследования на животных не выявили каких-либо эффектов на конечные точки по фертильности при значениях площади под кривой концентрация-время (AUC), значительно превышающих таковые у пациентов, получающих эволокумаб в дозе 420 мг один раз в месяц.

Резюме профиля безопасности Наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе регистрационных клинических исследований при применении препарата в рекомендуемых дозах являлись назофарингит (7,4%), инфекция верхних дыхательных путей (4,6%), боль в спине (4,4%), артралгия (3,9%), грипп (3,2%), и реакции в месте инъекции (2,2%). Профиль безопасности в популяции пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией соответствовал продемонстрированному в популяции пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Табличный перечень нежелательных реакций Нежелательные реакции, зарегистрированные в регистрационных клинических исследованиях и полученные в виде спонтанных сообщений, представлены в таблице 1 по системно-органным классам и по частоте встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Таблица 1. Нежелательные реакции при применении препарата Репата Системно-органный класс (согласно MedDRA) Нежелательные реакции Категория частоты Инфекционные и паразитарные заболевания Грипп Часто Назофарингит Часто Инфекции верхних дыхательных путей Часто Нарушения со стороны иммунной системы Сыпь Часто Крапивница Нечасто Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Часто Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек Редко Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в спине Часто Артралгия Часто Общие расстройства и нарушения в месте введения Реакции в месте инъекции1 Часто Гриппоподобное состояние Нечасто 1 См. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций" Описание отдельных нежелательных реакций Реакции в месте инъекции Наиболее частыми реакциями в месте инъекции были кровоподтеки в месте инъекции, эритема, кровотечение, боль и отек в месте инъекции. Дети Опыт применения препарата Репата у детей ограничен. В клинические исследования были включены 14 пациентов в возрасте от ≥ 12 до < 18 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Различий в безопасности между подростками и взрослыми пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией не наблюдалось. Безопасность и эффективность препарата Репата у детей с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией не установлены. Пожилые пациенты Из 18 546 пациентов, получавших препарат Репата в двойных слепых клинических исследованиях, 7656 (41,3%) были в возрасте ≥ 65 лет, тогда как 1500 (8,1%) были в возрасте ≥75 лет. Различия в отношении безопасности или эффективности между данными пациентами и пациентами более молодого возраста не выявлены. Иммуногенность В ходе клинических исследований у 0,3% пациентов (48 из 17 992 пациентов), получивших по меньшей мере одну дозу препарата Репата, наблюдался положительный результат анализа на связывающие антитела. Пациенты, у которых были выявлены связывающие антитела в сыворотке крови, проходили дополнительную оценку на наличие нейтрализующих антител. Ни у одного из пациентов нейтрализующие антитела обнаружены не были. Наличие связывающих эволокумаб антител не влияло на фармакокинетический профиль, клинический ответ или безопасность препарата Репата.

Перед началом терапии препаратом Репата следует исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз). Режим дозирования Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия у взрослых Рекомендуемая доза препарата Репата составляет 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 один раз в месяц. Обе дозы являются клинически эквивалентными. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше Начальная рекомендуемая доза составляет 420 мг 1 раз в месяц. Через 12 недель терапии при отсутствии клинически значимого ответа частота дозирования может быть увеличена до 420 мг 1 раз в 2 недели. Пациентам, которым проводят аферез, терапию можно начинать с дозы 420 мг 1 раз в 2 недели в соответствии с графиком афереза. Диагностированное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание у взрослых Рекомендуемая доза препарата Репата составляет либо 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц. Обе дозы являются клинически эквивалентными. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности не требуется. Рекомендации по лечению при тяжелой почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) см. в разделе "Особые указания". Пациенты с печеночной недостаточностью Коррекция дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Рекомендации по лечению при умеренной или тяжелой печеночной недостаточности см. в разделе "Особые указания". Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется. Дети Безопасность и эффективность препарата Репата, применяемого для лечения первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии, у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Безопасность и эффективность препарата Репата, применяемого для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, у детей в возрасте до 12 лет не установлены. Данные отсутствуют. Способ введения Для подкожного введения. Препарат Репата предназначен для подкожных инъекций в область живота, бедра или плеча. Места инъекций следует чередовать. Не следует вводить препарат в участки с чувствительной, поврежденной, покрасневшей или уплотненной кожей. Препарат Репата не должен вводиться внутривенно или внутримышечно. Репата, раствор для инъекций в предварительно заполненной шприц-ручке, 140 мг Доза 140 мг должна вводиться с использованием одной предварительно заполненной шприц-ручки. Доза 420 мг должна вводиться с помощью трех предварительно заполненных шприц-ручек, которые используются последовательно в течение 30 минут. Препарат Репата предназначен для самостоятельного введения пациентами после соответствующего обучения. Препарат Репата также может вводить другой человек, который был обучен технике выполнения инъекции. Только для однократного применения. Инструкция по применению Перед введением следует оценить раствор препарата. Не вводить раствор при наличии включений, при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорт в месте введения, следует довести препарат до комнатной температуры (до 25°С) перед инъекцией, а затем ввести все содержимое. Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.

В исследованиях на животных не отмечалось нежелательных эффектов при уровне экспозиции, в 300 раз превышающем уровень экспозиции у пациентов, которые получали препарат Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц. Специфическое лечение при передозировке препарата Репата отсутствует. В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое лечение и обеспечивать поддерживающую терапию по мере необходимости.

Специальные исследования по оценке лекарственного взаимодействия препарата Репата не проводились. В клинических исследованиях препарата Репата была проведена оценка фармакокинетического взаимодействия статинов с эволокумабом. У пациентов, принимавших препарат одновременно со статинами, наблюдалось приблизительно 20% увеличение клиренса эволокумаба. Такое повышение клиренса частично опосредовано повышением концентрации PCSK9 под действием статинов, что не оказывает отрицательного влияния на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Коррекция дозы статинов при применении в комбинации с препаратом Репата не требуется. Исследования по оценке фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия препарата Репата и других гиполипидемических препаратов, помимо статинов и эзетимиба, не проводились. Фармацевтическая несовместимость Поскольку исследований совместимости не проводилось, лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Почечная недостаточность Опыт применения Репата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (определяемой как рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) ограничен (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Репата следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось снижение общей экспозиции эволокумаба, что может уменьшить эффективность препарата в отношении снижения ХС-ЛПНП. Таким образом, у этих пациентов необходим тщательный мониторинг. Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не проводились (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Репата следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Сухой натуральный каучук Репата, раствор для инъекций в предварительно заполненной шприц-ручке, 140 мг Колпачок иглы предварительно заполненной шприц-ручки содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе и поэтому может считаться как практически не содержащий натрий. Инструкция по применению: Репата предварительно заполненная шприц-ручка (ПЗШР) однократного использования ВАЖНО Перед применением ПЗШР РЕПАТА внимательно прочитайте следующую важную информацию: - Количество инъекций препарата Репата в предварительно заполненных шприц-ручках, которое необходимо сделать за один раз, устанавливает врач. Если необходимо сделать больше одной инъекции препарата Репата в предварительно заполненных шприц- ручках, то после того, как препарат достиг комнатной температуры, следует сделать все инъекции в течение 30 минут. - Храните ПЗШР РЕПАТА в оригинальной упаковке для зашиты от света. - Храните ПЗШР РЕПАТА в холодильнике (2-8 °С). - Не пытайтесь самостоятельно выполнить инъекцию, пока Ваш лечащий врач, не научит вас. - Оранжевый колпачок ПЗШР РЕПАТА снабжен защитным колпачком для иглы (помещен внутри оранжевого колпачка), который состоит из натуральной резины, полученной из латекса. Сообщите Вашему врачу, если у Вас аллергия на латекс. - Храните ПЗШР РЕПАТА в недоступном для детей месте. - НЕ замораживайте ПЗШР РЕПАТА и НЕ используйте препарат, подвергавшийся заморозке. - НЕ встряхивайте ПЗШР РЕПАТА. - НЕ снимайте оранжевый колпачок с ПЗШР РЕПАТА, пока Вы не подготовились к инъекции. - НЕ используйте ПЗШР РЕПАТА, если Вы уронили его на твердую поверхность. Части ПЗШР РЕПАТА могут быть повреждены, даже если Вы не видите повреждений. - НЕ используйте ПЗШР РЕПАТА после даты окончания срока годности. Этап 1: Подготовка А. Выньте одну ПЗШР РЕПАТА из упаковки. 1. Осторожно выньте одну ручку из упаковки. 2. Положите упаковку с неиспользованными шприц-ручками обратно в холодильник. 3. Подождите по крайней мере 30 минут, пока ПЗШР не достигнет комнатной температуры для безопасного проведения инъекции. - НЕ пытайтесь согреть ПЗШР, используя любые источники тепла, такие как горячая вода или микроволновая печь. - НЕ оставляйте ПЗШР на прямом солнечном свете. - НЕ встряхивайте ПЗШР. - НЕ снимайте оранжевый колпачок с ПЗШР, пока вы не подготовились к инъекции. В. Осмотрите ПЗШР РЕПАТА. Убедитесь, что препарат, видимый в окне, прозрачный, от бесцветного до желтоватого цвета. Проверьте дату окончания срока годности. - НЕ используйте ПЗШР, если раствор мутный, с изменением цвета, содержит хлопья или окрашенные частицы. - НЕ используйте ПЗШР, если любая из частей устройства выглядит поврежденной или разбитой. - НЕ используйте ПЗШР, если Вы уронили устройство. - НЕ используйте ПЗШР, если оранжевый колпачок отсутствует или неплотно закрыт. - НЕ используйте ПЗШР после даты окончания срока годности. Во всех перечисленных случаях используйте новую предварительно заполненную ручку. С. Подготовьте все необходимое для инъекции. Тщательно вымойте руки с мылом. Поместите на чистую, хорошо освещенную поверхность: - Новую ПЗШР. - Спиртовые салфетки. - Ватный тампон или марлевую салфетку. - Пластырь. - Контейнер для утилизации колющих предметов. D. Подготовьте и продезинфицируйте место инъекции. Инъекцию можно ввести в: - Бедро. - Живот, за исключением пятисантиметровой области вокруг пупка. - Внешнюю сторону плеча (только если инъекцию делает кто-то другой). Продезинфицируйте место инъекции с помощью спиртовой салфетки. Дайте коже высохнуть - НЕ ТРОГАЙТЕ место инъекции. - Каждый раз вводите инъекцию в разные участки. Если Вы вводите инъекцию в тот же участок, убедитесь, что Вы вводите препарат в другую точку. - НЕ ВВОДИТЕ препарат в участки кожи с уплотнением, гематомой, воспалением или покраснением. Избегайте инъекций в рубцы или растяжки. Этап 2: Введение А. Снимите оранжевый колпачок непосредственно перед инъекцией. Не оставляйте шприц-ручку со снятым оранжевым колпачком дольше, чем на 5 минут. Это может привести к высыханию препарата. Наличие капли раствора на кончике иглы или желтого защитного устройства является нормальным. - НЕ следует скручивать, отвинчивать или сгибать оранжевый колпачок. - НЕ следует повторно закрывать предварительно заполненную шприц-ручку оранжевым колпачком. - НЕ следует вставлять пальцы внутрь желтого защитного устройства. Важно: НЕ СНИМАЙТЕ оранжевый колпачок с ПЗШР, пока Вы не приготовились к инъекции. В. Растяните или сожмите кожу в месте инъекции для создания твердой поверхности. Метод растяжения Растяните кожу пальцами, создавая область шириной 5 см. или Метод сжатия Сожмите кожу пальцами, создавая твердую поверхность площадью 5 см. Важно: Важно сохранять кожу растянутой или сжатой во время инъекции Этап 3: Выполнение инъекции А. Держите кожу растянутой или сжатой. Приложите ПЗШР со снятым оранжевым колпачком перпендикулярно (под углом 90 градусов) к коже. Прикладывать следует желтым концом ПЗШР. В. Плотно вдавите ПЗШР в кожу до упора. Важно: Необходимо до упора вдавить ПЗШР в кожу, но НЕ НАЖИМАТЬ серую кнопку "старт", пока Вы не готовы к инъекции. С. Когда Вы готовы к инъекции, нажмите серую кнопку "старт". Вы услышите щелчок. D. Продолжайте вдавливать ПЗШР в кожу. Затем поднимите палец. Инъекция может занять около 15 секунд. ПРИМЕЧАНИЕ: После того, как Вы удалите ПЗШР, игла автоматически закроется. Этап 4: Завершение А. Выбросите использованную ПЗШР и оранжевый колпачок. Выбросьте использованные ПЗШР и оранжевый колпачок в контейнер для утилизации острых предметов. Выясните у своего врача как утилизировать ПЗШР. Могут действовать специальные требования по утилизации. Храните ПЗШР и контейнер для утилизации острых предметов в недоступном для детей месте. - НЕ пытайтесь повторно использовать ПЗШР. - НЕ пытайтесь повторно закрывать колпачком ПЗШР или вставлять пальцы внутрь желтого защитного устройства. - НЕ выбрасывайте ПЗРШ или контейнер для утилизации острых предметов в бытовой мусор. В. Осмотрите место инъекции. При появлении крови, прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции. НЕ РАСТИРАЙТЕ место инъекции. При необходимости заклейте пластырем. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Препарат Репата не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

Хранить при температуре 2-8 °С, в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Не замораживать. После извлечения из холодильника допускается хранение препарата в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С не более 1 месяца. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанной на картонной пачке.