ЭСМИЯ табл. 5мг N28 (ГЕДЕОН РИХТЕР, ВЕНГРИЯ)

Действующее вещество: Улипристал (Ulipristal)Концентрация действующего вещества (мг): 5

Синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом, активный при приеме внутрь. ЭндометрийУлипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия. Примерно у 5% пациенток детородного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия остается в течение 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний. ЛейомиомаУлипристал оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров. ГипофизПри ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл. При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо. Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в плазме крови на протяжении 3 месяцев лечения. Доклинические данные по безопасностиВ доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено. Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы ГКС при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство. В исследованиях, проведенных на мышах и крысах, канцерогенного действия улипристала не выявлено. Клиническая эффективность и безопасностьЭффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг 1 раз/сут оценивалась в двух исследованиях фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки. В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист ГнРГ (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приема (развивалась аменорея). По данным МРТ в группе улипристала было значительно большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце лечения (неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки. Курсовая терапияДолгосрочная эффективность многократного применения улипристала в фиксированных дозах 5 мг или 10 мг изучена в двух исследованиях фазы 3, в которых оценивалось максимум четыре 3-месячных курса лечения у пациенток с обильными менструальными кровотечениями, связанными с миомой матки. Исследование PEARL III было открытым с оценкой применения улипристала в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней лечения прогестином или плацебо двойным слепым методом. PEARL IV было рандомизированным двойным слепым исследованием с оценкой применения улипристала в дозах 5 или 10 мг. В исследованиях PEARL III и IV была отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например, маточное кровотечение) и уменьшения размеров миомы после 2 и 4 курсов лечения. В исследовании PEARL III эффективность лечения наблюдалась в течение >18 месяцев многократных курсов лечения (4 курса с применением дозы 10 мг 1 раз/сут), на момент окончания 4 курса терапии у 89.7% пациенток была зарегистрирована аменорея. В исследовании PEARL IV у 61.9% и 72.7% пациенток была зарегистрирована аменорея на момент окончания 1 и 2 курса терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно); у 48.7% и 60.5% пациенток аменорея была зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно). Согласно оценке, в конце 4 курса терапии аменорея была зарегистрирована у 158 (69.6%) и 164 (74.5%) пациенток соответственно. Таблица. Результаты первичной оценки и выборочные результаты вторичной оценки эффективности в исследованиях долгосрочной курсовой терапии фазы 3Параметр После 2 курса терапии(2 трехмесячных курса терапии)PEARL III1 PEARL IVПациентки, начавшие 2или 4 курс терапии 10 мг/сутN=132 5 мг/сутN=213 10 мг/сутN=207Пациентки саменореей2,3 N=131 N=205 N=197116(88.5%) 152(74.1%) 162(82.2%)Пациентки сконтролируемымкровотечением2,3,4 NA N=199 N=191175(87.9%) 168(88.0%)Медиана измененияобъема миомы посравнению с исходнымобъемом -63.2% -54.1% -58.0%Параметр После 4 курса терапии(4 трехмесячных курса терапии)PEARL III PEARL IVПациентки, начавшие 2или 4 курс терапии 10 мг/сутN=107 5 мг/сутN=178 10 мг/сутN=176Пациентки саменореей2,3 N=107 N=227 N=22096(89.7%) 158 (69.6%) 164 (74.5%)Пациентки сконтролируемымкровотечением2,3,4 NA N=202 N=192148(73.3%) 144(75.0%)Медиана измененияобъема миомы посравнению с исходнымобъемом -72.1% -71.8% -72.7%1Оценка на курсе 2 проводилась за период одного 3-месячного курса лечения плюс одного менструального периода.2 Пациентки с отсутствующими данными были исключены из анализа.3 N и % включают выбывших пациентов4 Контролируемое кровотечение определялось как отсутствие эпизодов обильного кровотечения и продолжительностью менструального кровотечения до 8 дней (за исключением дней, когда отмечались мажущие выделения) на протяжении последних 2 месяцев каждого курса терапии.NA - не применимоРезультаты оценки влияния на эндометрийВо всех исследованиях фазы 3 (включая исследования долгосрочной курсовой терапии) среди 789 пациенток было зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0.89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. При возобновлении менструаций в перерывах между курсами лечения в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. При последующих курсах лечения частота развития гиперплазии не увеличивалась. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и распространенности, отмеченной в литературе для женщин этой возрастной группы (средний возраст 40 лет).

Предоперационная терапия умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста старше 18 лет. Длительность терапии — не более 2 курсов.

Гиперчувствительность к улипристалу или любому из вспомогательных веществ; беременность и период грудного вскармливания; кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки; рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы; продолжительность терапии более 2 курсов; бронхиальная астма (тяжелая форма, не поддающаяся коррекции пероральными ГКС); возраст моложе 18 лет. С осторожностью: почечная и/или печеночная недостаточность; бронхиальная астма.

Улипристал противопоказан при беременности. Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены. Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно. В исследованиях на животных показано, что улипристал выделяется с грудным молоком. Улипристал выделяется и с женским грудным молоком. Воздействие препарата на новорожденных и детей младшего возраста не изучалось, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания. Улипристал противопоказан в период грудного вскармливания.

Нарушения психики: часто — беспокойство, эмоциональные расстройства. Со стороны нервной системы: часто — головная боль*; нечасто — головокружение. Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — увеличение массы тела. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — носовое кровотечение. Со стороны ЖКТ: часто — боли в животе, тошнота; нечасто — диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — акне, повышенная потливость; нечасто — алопеция, сухость кожи. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боли в костях и мышцах; нечасто — боли в спине. Со стороны почек и мочевыводяших путей: нечасто — недержание мочи. Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — аменорея, утолщение эндометрия*; часто — приливы*, тазовая боль, киста яичника*, напряженность/болезненность молочных желез; нечасто — метроррагия, разрыв кисты яичника, выделения из влагалища, увеличение и неприятные ощущения в области молочных желез. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — отеки, повышенная утомляемость; нечасто — астения.

Внутрь, по 1 табл. 1 раз в день независимо от приема пищи, в течение не более 3 мес. Допускается однократное повторное проведение 3-месячного курса терапии. Повторный курс терапии надо начинать не ранее 2-го менструального цикла после окончания 1-го курса, в течение первой недели. Отсутствуют данные по безопасности длительных курсов терапии, поэтому длительность лечения не должна превышать двух курсов продолжительностью по 3 мес. В случае пропуска таблетки следует принять таблетку препарата Эсмия как можно быстрее. Если прием пропущен более чем на 12 ч, то пропущенная таблетка не принимается, и следует просто возобновить обычный режим приема.

Данные о передозировке улипристала ацетата ограничены. Однократный прием в дозе до 200 мг и ежедневный прием в дозе 50 мг на протяжении 10 дней назначались ограниченному числу добровольцев, при этом не отмечено тяжелых или серьезных нежелательных реакций.

КонтрацепцияВ связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения. Почечная недостаточностьНет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала. Не рекомендуется применять улипристала ацетат без постоянного наблюдения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. специальные исследования не проводились. Печеночная недостаточностьОтсутствует опыт терапевтического применения улипристала ацетата у пациенток с печеночной недостаточностью. Ожидается, что печеночная недостаточность может влиять на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению воздействия препарата. Это несущественно для пациенток с печеночной недостаточностью легкой степени. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения. Сопутствующая терапияНе рекомендуется сопутствующее применение улипристала и ингибиторов CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) или мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина). Не рекомендуется совместное применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения). Изменения эндометрияУлипристал оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий, приводящее к характерным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, РАЕС. Эти изменения исчезают после прекращения лечения и не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. Кроме того, в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия. При проведении повторных курсов лечения рекомендуется периодический контроль состояния эндометрия, включая ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии. При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменении характера кровотечений для исключения других заболеваний, например злокачественного новообразования, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия. При выявлении гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение контроля в соответствии со стандартной клинической практикой (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). В случае атипичной гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики. Продолжительность каждого курса лечения не должна превышать 3 месяцев, т.к. неизвестен риск нежелательного воздействия на эндометрий, в случае если терапия осуществляется без перерывов. КровотечениеПациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения. ФертильностьУ большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамиУлипристал может оказывать минимальное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. после приема улипристала может наблюдаться легкое головокружение.

24 мес. Не применять по истечении срока годности.