Фармакологическое действие
Антибактериальным компонентом цефоперазон + сульбактам является цефоперазон - цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки.
Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.
Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому цефоперазон + сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.
Комбинация цефоперазон + сульбактам активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacieroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aero genes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Цефоперазон + сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.
- Грамположительные микроорганизмы
Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).
- Грамотрицательные микроорганизмы
Escherichia coli, Klebsiella spp,, Enterobacter spp. , Citrobacter spp., Haemophilus injlitenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia retigeri, Providencia spp., Serralia spp. (включая Serralia marcescens). Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp,, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;
- Анаэробные микроорганизмы
Грамотрицательные палочки (включая Bacieroides fragilis, другие Bacieroides spp. и Fusobaclerium spp.).
Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peplostreptococcus spp. и Veillonella spp.).
Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp., Lactobacillus spp.).
Следующие уровни чувствительности были установлены для цефоперазона + сульбактама:
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных - более 64.
Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов ≥ 21 мм; с промежуточной чувствительностью - от 16 до 20 мм, а для резистентных ≤ 15 мм.
Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений цефоперазона + сульбактама в соотношений 1:1 в бульонной или агаровой средах.
Фармакокинетика:
Максимальные концентрации цефоперазона + сульбактама, после внутривенного введения 2 г цефоперазона + сульбактама (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона), в течение 5 мин составили в среднем 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно.
Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd - 18,0-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (Vd - 10,2-11,3 л). После внутримышечного введения 1,5 г сульбактама/цефоперазона (0,5 сульбактама, 1 г цефоперазона) максимальные концентраций сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. Максимальные сывороточные концентрации были 19,0 и 64,2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.
Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др. Приблизительно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, введенных в виде комбинации - цефоперазон + сульбактам выводится почками. Большая часть оставшейся дозы цефоперазона выводится с желчью. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы.
Период полувыведения сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1,7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.
Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении цефоперазона + сульбактама нет.
При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазона + сульбактама не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдалось. Применение при нарушении функции печени
Т.к. цефоперазон активно выводится с желчью, то период полувыведения цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у пациентов, с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период полувыведения увеличивается только 2-4 раза.
Применение при нарушении функции почек
У пациентов с различной степенью нарушений функции почек, получавших цефоперазон + сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение периода полувыведения сульбактама (в среднем 6,9 и 9,7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения периода полувыведения, общего клиренса и объема распределения сульбактама.
Применение у пожилых людей
Фармакокинетика цефоперазона + сульбактама изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности периода полувыведения, снижение клиренса и повышение объема распределения как цефоперазона, так и сульбактама.
Фармакокинетика цефоперазона коррелировала со степенью нарушения функции печени, а фармакокинетика сульбактама - со степенью нарушения функции почек.
Применение у детей
В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов цефоперазона + сульбактама по сравнению с таковыми у взрослых. Средний период полувыведения сульбактама у детей составлял от 0,91 до 1,42 ч, цефоперазона - от 1,44 до 1,88 ч.