Фармакологическое действие
Эритропоэтин человека - эндогенный гликопротеиновый гормон, который является основным регулятором эритропоэза посредством специфического взаимодействия с рецептором эритропоэтина на клетках-предшественниках эритроидного ряда в костном мозге. Эритропоэтин в основном образуется в почках в ответ на изменения оксигенации тканей, и регулируется данный процесс также в почках. Синтез эндогенного эритропоэтина нарушается у пациентов с хронической почечной недостаточностью, поэтому у таких пациентов анемия в первую очередь связана с дефицитом эритропоэтина. У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, этиология анемии многофакторна. У таких пациентов значительное влияние на развитие анемии оказывают как дефицит эритропоэтина, так и снижение ответа эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин.
Фармакодинамика:
Фармакодинамические эффекты
Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный гормон. Дарбэпоэтин альфа содержит пять N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины (рчЭпо) имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным конечным периодом полувыведения в сравнении с рчЭпо, и, следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.
Клиническая эффективность и безопасность
Пациенты с хронической почечной недостаточностью
В двух клинических исследованиях было выявлено, что у пациентов с ХПН риск летального исхода и серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений выше при применении стимуляторов эритропоэза (ПСЭ) до более высокого целевого содержания гемоглобина при сравнении с более низкими 3,5 г/дл против 11,3 г/дл; 14 г/дл против 10 г/дл.
В рандомизированном двойном слепом коррекционном исследовании (n = 358) сравнения режимов дозирования один раз каждые две недели и один раз в месяц у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, применение дарбэпоэтина альфа для коррекции анемии один раз в месяц было не хуже, чем один раз каждые две недели. Среднее время (1-й Квартиль, 3-й Квартиль) достижения коррекции содержания гемоглобина (≥ 10,0 г/дл и ≥ 1,0 г/дл по сравнению с исходным уровнем) составило 5 недель для обоих режимов дозирования (3, 7 недель для режима дозирования один раз каждые две недели и 3, 9 недель для режима дозирования один раз в месяц). В период оценки (недели 29-33), среднее значение (95% ДИ) эквивалентной дозы составило 0,20 (0,17; 0,24) мкг/кг при режиме дозирования один раз каждые две недели и 0,27 (0,23; 0,32) мкг/кг при режиме дозирования один раз в месяц.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (TREAT) 4038 пациентов с хронической почечной недостаточностью, с диабетом 2 типа и содержанием гемоглобина ≤ 11 г/дл, не находящихся на диализе, получали дарбэпоэтин альфа с целью достижения содержания гемоглобина 13 г/дл или плацебо (с назначением дарбэпоэтина альфа при снижении содержания гемоглобина ниже 9 г/дл). Исследование не достигло основной цели, заключающейся в снижении риска смертности по любым причинам или по сердечно-сосудистой заболеваемости (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,05; 95% ДИ (0,94; 1,17)), равно как и цели заключающейся в снижении смертности по любым причинам и прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,06; 95% ДИ (0,95; 1,19)). Анализ индивидуальных компонентов композитных конечных точек показал следующее соотношение рисков (95% ДИ): летальный исход 1,05 (0,92; 1,21), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 0,89 (0,74; 1,08), инфаркт миокарда (ИМ) 0,96(0,75; 1,23), инсульт 1,92(1,38; 2,68), госпитализация в связи с ишемией миокарда 0,84 (0,55; 1,27), ТСПН 1,02 (0,87; 1,18).
Для пациентов с хронической почечной недостаточностью (находящихся на диализе, не находящихся на диализе, с сахарным диабетом и без сахарного диабета) проводили объединенный апостериорный анализ данных клинических исследований ПСЭ. Была выявлена тенденция к повышению риска смертности от всех причин, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий для пациентов, принимавших более высокие дозы ПСЭ, независимо от наличия диабета или проведения диализа (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Дети
В рандомизированном клиническом исследовании 114 детей в возрасте от 2 до 18 лет с хронической болезнью почек, находящихся или не находящихся на диализе, страдающих анемией (гемоглобин < 10,0 г/дл) и не получавших ПСЭ, получали дарбэпоэтин альфа один раз в неделю (n = 58) или один раз в две недели (n = 56) с целью коррекции анемии. Концентрация гемоглобина достигала значений ≥10 г/дл у > 98% (р < 0,001) детей, получавших дарбэпоэтин альфа один раз в неделю, и у 84 % (р = 0,293) детей, получавших дарбэпоэтин альфа один раз в две недели. На момент времени, когда содержание гемоглобина впервые достигало значений ≥ 10,0 г/дл, средняя (СО) доза на основании массы тела составляла 0,48 (0,24) мкг/кг (диапазон: 0,0-1,7 мкг/кг) в неделю в группе с введением препарата один раз в неделю и 0,76 (0,21) мкг/кг (диапазон: 0,3-1,5 мкг/кг) в две недели в группе с введением препарата один раз в две недели.
В клиническом исследовании с участием 124 детей в возрасте от 1 до 18 лет с хронической болезнью почек, находящихся или не находящихся на диализе, пациентов со стабилизацией состояния на фоне терапии эпоэтином альфа рандомизировали в группы дарбэпоэтина альфа один раз в неделю (подкожно или внутривенно) с использованием коэффициента пересчета дозы 238:1 или продолжения терапии эпоэтином альфа с использованием прежней дозы, режима дозирования и способа применения. Результаты по первичной конечной точке [изменение концентрации гемоглобина в течение периода оценки (неделя 21-28) относительно исходного уровня] были сравнимы для двух групп. Средняя концентрация гемоглобина для рчЭПО и дарбэпоэтина альфа на исходном уровне составила 11,1 (СО 0,7) г/дл и 11,3 (СО 0,6) г/дл соответсвенно. Средняя концентрация гемоглобина для рчЭПО и дарбэпоэтина альфа на неделе 28 составила 11,1 (СО 1,4) г/дл и 11,1 (СО 1,1) г/дл соответсвенно.
В европейском наблюдательном регистровом исследовании с участием 319 детей с хронической болезнью почек (13(4,1%) пациентов в возрасте < 1 года, 83 (26,0%) пациента в возрасте от 1 до < 6 лет, 90 (28,2%) пациентов в возрасте от 6 до < 12 лет и 133(41,7%) пациента в возрасте ≥12 лет), получавших дарбэпоэтин альфа, средняя концентрация гемоглобина варьировала от 11,3 до 11,5 г/дл, а средняя доза дарбэпоэтина альфа на основании массы тела в течение исследования оставалась достаточно постоянной (от 2,31 мкг/кг в месяц до 2,67 мкг/кг в месяц) для всей исследуемой популяции.
В данных исследованиях не было выявлено значимых отличий профиля безопасности для детей по сравнению с ранее описанным профилем безопасности для взрослых (см. раздел "Побочное действие").
Онкологические пациенты, получающие химиотерапию
В проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 314 пациентов с раком легких, получающих химиотерапию препаратами платины, было отмечено значимое снижение потребности в гемотрансфузии (р < 0,001).
В проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 344 пациентов с анемией и лимфопролиферативными злокачественными опухолями, получающих химиотерапию, было отмечено значимое снижение потребности в гемотрансфузии и улучшение ответа по содержанию гемоглобина (р < 0,001). Также наблюдалось снижение выраженности утомляемости [по шкале функциональной оценки противоопухолевой терапии для утомляемости (FACT fatigue)].
Фармакокинетика:
В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию необходимую для стимуляции эритропоэза в течение более продолжительного времени в сравнении с эквивалентными дозами рчЭпо, что позволяет снизить частоту введения дарбэпоэтина альфа с сохранением эквивалентного уровня биологического ответа.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью
Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у пациентов с хронической почечной недостаточностью при внутривенном и подкожном введении препарата. Его конечный период полувыведения составлял 21 час (СО 7,5) при внутривенном введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1,9мл/час/кг (СО 0,56), а объем распределения (Орс) был приблизительно эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг). При подкожном введении препарата его биодоступность соответствовала 37%. При ежемесячном подкожном введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0,6 до 2,1 мкг/кг его конечный период полувыведения составлял 73 часа (СО 24). Более продолжительный конечный период полувыведения дарбэпоэтина альфа при подкожном введении, по сравнению с внутривенным, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2% общего клиренса) и не оказывает влияния на период полувыведения препарата из сыворотки.
Для оценки дозы, необходимой для поддержания уровня гемоглобина, оценивали данные 809 пациентов, получавших Аранесп в рамках европейских клинических исследований. Различий в средней недельной дозе при внутривенном или подкожном введении не отмечено.
Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (2-16 лет) с ХПН, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного или двукратного подкожного или внутривенного введения препарата до 2 недель (336 часов) после введения. При использовании аналогичной продолжительности периода забора образцов, полученные фармакокинетические данные и данные моделирования популяционной фармакокинетики показали, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с ХПН похожа.
В исследованиях фармакокинетики I фазы, после внутривенного введения препарата отмечалось приблизительно 25% различие между взрослыми и детьми в отношении площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" от нулевой отметки времени до бесконечности (AUC[0-∞]); тем не менее указанное различие для детей составило менее двукратного диапазона AUC[0-∞]. После подкожного введения препарата величина AUC[0-∞] у взрослых и детей была сопоставимой. Как после внутривенного, так и после подкожного введения препарата, период полувыведения препарата у детей и взрослых с ХПН был сходен.