Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - СYР2С19, СYР2С9 и СYР3А4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (СYР 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом СYР3А4, так как вориконазол является сильным ингибитором СYР3А4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).
Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
Лекарственное средство (механизм взаимодействия)
Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)
Рекомендации при одновременном применении
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин
[субстраты изофермента CYP3A4]
Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу "пируэт"
Противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал)
[мощные индукторы цитохрома Р450]
Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола
Противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
[индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента СYP3A4]
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки *
Сmax эфавиренза ↑ 38%
AUCτ эфавиренза ↑ 44%
Сmax вориконазола ↓61%
AUCτ вориконазола ↓77%
Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг одни раз в сутки противопоказано (см. разде "Противопоказания").
Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки*
В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки:
Сmax эфавиренза ↔
AUCτ эфавиренза ↑ 17%
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:
Сmax вориконазола ↑23%
AUCτ вориконазола ↓ 7%
Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
Алкалоиды спорыньи (включая, но не ограничиваясь,
эрготамин и дигидроэрготамин)
[субстраты изофермента СYР3А4]
Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентрации данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.
Противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Луразидон
[субстраты изофермента СYР3А4]
Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона.
Противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Налоксегол
[субстраты изофермента СYР3А4]
Взаимодействие вориконазола с налоксеголом не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола.
Противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Рифабутин
[мощный индуктор цитохрома Р450]
300 мг один раз в сутки
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*
Сmax вориконазола ↓69%
AUCτ вориконазола ↓78%
Сmax рифабутина ↑195%
AUCτ рифабутина ↑331%
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки:
Сmax вориконазола ↑ 104%
AUCτ вориконазола ↑ 87%
Противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Рифампицин (600 мг один раз в сутки)
[мощный индуктор цитохрома Р450]
Сmax вориконазола ↓93 %
AUCτ вориконазола ↓ 96%
Противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Ритонавир (ингибитор протеаз)
[мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента СYР3А4]
Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)
Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*
Сmax и AUCτ ритонавира ↔
Сmax вориконазола ↓ 66%
AUCτ вориконазола ↓82%
Сmax pитонавира ↓ 25 %
AUCτ ритонавира ↓13%
Сmax вориконазола ↓24%
AUCτ вориконазола ↓39%
Одновременное применение вориконазола н высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Применять одновременно вориконазол и ритонавира низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
Зверобой продырявленный
[индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина]
300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)
Согласно данным независимого исследования:
AUC0-∞ вориконазола ↓ 59%
Противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Толваптан
[субстрат изофермента CYP3A]
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана.
Противопоказано (см. разде "Противопоказания")
Венетоклакс
[субстрат CYP3A]
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса.
Одновременное применения вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса (см. раздел "Противопоказания"). Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.
Флуконазол (200 мг один раз в сутки)
[ингибитор изоферментов CYP2C9, СYР2С19 и CYP3A4]
Сmax вориконазола ↑ 57 %
AUCτ вориконазола ↑ 79 %
Изменения Сmax и AUCτ, флуконазола не установлены
Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Фенитоин
[субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450]
300 мг один раз в сутки
300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*
Сmax вориконазола ↓ 49%
AUCτ вориконазола ↓ 69%
Сmax фенитоина ↑ 67%
AUCτ фенитопна ↑81%
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки,
Сmax вориконазола ↑34%
AUCτ вориконазола ↑ 39%
Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.
Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой зела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).
Летермовир
[индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19]
Сmax вориконазола ↓ 39%
AUC0-12 вориконазола ↓ 44%
С12 вориконазола ↓ 51%
Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.
Лемборексант [субстрат изофермента СYP3А4]
Взаимодействие не изучалось,однако вориконазол,вероятно,повышает концентрацию лемборексанта в плазме крови.
Следует избегать одновременного применения вориконазола в лемборексанта.
Глаздегиб
[субстрат изофермента СYP3А4]
Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT.
Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.
Ингибиторы тирозинкиназы
[субстраты изофермента СYP3А4]
(включая,но не органичиваясь,акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб)
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых СYP3А4. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг.
Антикоагулянты
Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки)
[субстрат изоферментов CYP2C9]
Другие пероральные антикоагулянты, включая, но не ограничиваясь фенпрокумон, аценокумарол
[субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]
Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.
Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению про тромбинового времени.
Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол. необходимо с короткими интервалами контролировать протромбинового время исоответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Ивакафтор
[субстрат изофермента CYP3A4]
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций.
Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
Эзопиклон
[субстрат изофермента CYP3A4]
Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что вориконазол увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект эзопиклона.
Рекомендуется снижение дозы эзопиклона.
Бензодиазепины
[субстраты изофермента CYP3A4]
Мидазолам (0.05 мг/кг в/в однократная доза)
Мидазолам (7.5 мг однократная доза внутрь)
Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам)
Согласно данным независимого исследования:
AUC0-∞ мидазолама ↑ в 3,7 раза
Согласно данным независимого исследования:
Сmax мидазолама ↑ в 3,8 раза
AUC0-∞ мидазолама ↑ в 10,3 раза
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций других бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента СYP3А4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.
Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
Иммуносупрессанты
[субстраты изофермента CYP3A4]
Сиролимус (2 мг однократно)
Эверолимус
[также субстрат P-gp]
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)
Такролимус (0,1 мг/кг однократно)
Согласно данным независимого исследования:
Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз
AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса.
Сmax циклоспорина ↑ 13%
AUCτ циклоспорина ↑ 70%
Сmax такролимуса ↑ 117%
AUCτ такролимуса ↑ 221%
Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. разде "Противопоказания").
Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. (см. раздел «Особые указания»).
При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови.
Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью.
После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови.
Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью.
После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Длительно действующие опиаты
[субстраты изофермента CYP3A4]
Оксикодон (10 мг однократно)
Согласно данным независимого исследования:
Сmax оксикодона ↑ в 1,7 раз
AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз
Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов,метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например,гидрокодона).Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций,связанных с опиатами.
Метадон (32-100 мг один раз в сутки)
[субстрат изофермента CYP3A4]
Сmax R-метадона (активного метаболита) ↑ 31 %
AUCτ R-метадона (активного метаболита) ↑ 47 %
Сmax S-метадона ↑ 65 %
AUCτ S-метадона ↑103 %
Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов,включая удлинение интервала QT.
Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмент развития нежелательных реакций и токсичности(в том числе,удлинение интервала QT),связанных с метадоном.Возможно,понадобится снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (HПBП)
[субстраты изофермента CYP2C9]
Ибупрофен (400 мг однократно)
Диклофенак (50 мг однократно)
Сmax S-ибупрофена ↑ 20 %
AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 %
Сmax диклофенака ↑ 114 %
AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %
Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.
Омепразол (40 мг один раз в сутки)*
[ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]
Сmax омепразола ↑ 116%
AUCτ омепразола ↑ 280%
Сmax вориконазола ↑ 15%
AUCτ вориконазола ↑ 41%.
Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов прогонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.
Коррекция дозы вориконазола не требуется.
При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.
Пероральные контрацептивы *
[субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента СYР2С19]
Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)
Сmax этинилэстрадиола ↑ 36 %
AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61%
Сmax норэтистерона ↑ 15%
AUCτ норэтистерона ↑ 53%
Сmax вориконазола ↑ 14%
AUCτ вориконазола ↑ 46%
Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Наркотические анальгетики короткого действия
[субстраты изофермента CYP3A4]
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)
Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)
Согласно данным независимого исследования:
AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз
Согласно данным независимого исследования:
AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза
Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом СYР3А4 (например, суфентанила).
Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.
Статины (например, ловастатин)
[субстраты изофермента CYP3A4]
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.
Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются изоферментом СYP3А4, следует оценить возможность снижения дозы статина.
Производные сульфонилмочевины (включая, но не ограничиваясь,толбутамид, глипизид, глибенкламид)
[субстраты изофермента CYP2C9]
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.
Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
Алкалоиды барвинка (включая, но не ограничиваясь, винкристин и винбластин)
[субстраты изофермента CYP3A4]
Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.
Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (включая, но не ограничиваясь, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*
[ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4]
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.
Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (включая, но не ограничиваясь, делавирдин, невирапин)*
[ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4]
Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ.
На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.
Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
Третиноин
[субстрат изофермента CYP3A4]
Взаимодействие не изучалось, однако, вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития побочных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии).
Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены.
Циметидин (400 мг два раза в сутки)
[неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока]
Сmax вориконазола ↑18 %
AUCτ вориконазола ↑ 23 %
Коррекции дозы не требуется
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки)
[субстрат P-гликопротеина]
Сmax дигоксина ↔
AUCτ дигоксина ↔
Коррекции дозы не требуется
Индинавир (800 мг три раза в сутки)
[ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Сmax индинавира ↔
AUCτ индинавира ↔
Сmax вориконазола ↔
AUCτ вориконазола ↔
Коррекции дозы не требуется
Антибиотики группы макролидов
Эритромицин (1 г два раза в сутки)
[ингибитор изофермента CYP3A4]
Азитромицин (500 мг один раз в сутки)
Сmax и AUCτ вориконазола ↔
Сmax и AUCτ , вориконазола ↔
Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.
Коррекции дозы не требуется
Микофеноловая кислота (1 г однократно)
[субстрат уридин-5'-дифосфат- глюкуронилтрансферазы]
Сmax микофеноловой кислоты ↔
AUCτ микофеноловой кислоты ↔
Коррекции дозы не требуется.
Кортикостероиды
Преднизолон (60 мг однократно)
[субстрат изофермента CYP3A4]
Сmax преднизолона ↑11 %
AUC0-∞ преднизолона ↑ 34 %
Коррекции дозы не требуется.
Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Особые указания»).
Ранитидин (150 мг два раза в сутки)
[повышает pH желудочного сока]
Сmax и AUCτ вориконазола ↔
Коррекции дозы не требуется
Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 %-125 %.
* Взаимное воздействие.
AUCτ, AUCt, AUC0-∞ - площадь под кривой "концентрация-время" в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
Фармацевтическая несовместимость
Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна.
Препарат Вифенд® нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры.
Инфузию препарата Вифенд® не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10% Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.
Препарат Вифенд® не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе "Инструкция по приготовлению раствора для инфузий".