ТИВИКАЙ табл. п.п.о. 50мг N30 (СЕРВЬЕ, РФ)

1 таблетка содержит: Наименование компонентов Количество, мг Ядро таблетки Действующее вещество Долутегравир натрия (в пересчете на долутегравир в виде свободной кислоты) 52,6 (50,0) Вспомогательные вещества Маннитол q.s. (до 145,4) Целлюлоза микрокристаллическая 60,0 Повидон-К29/32 15,0 Карбоксиметилкрахмал натрия 21,0 Натрия стеарилфумарат 6,0 Масса ядра таблетки 300,0 Пленочная оболочка Опадрай® II желтый 85F92461 9,0 Масса таблетки с оболочкой 309,0

Механизм действия Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ посредством связывания с активным участком интегразы и блокирования этапа переноса цепи во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. Фармакодинамические эффекты Противовирусная активность в культуре клеток Значение ИК50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) долутегравира в отношении различных лабораторных штаммов при использовании мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) составляло 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 находилось в диапазоне 0,7-2 нМ. Сходные значения ИК50 наблюдались для клинических изолятов, без существенных различий между субтипами; в панели, состоящей из 24 изолятов ВИЧ-1 субтипов А, В, С, D, Е, F и G и группы О, среднее значение ИК50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02-2,14). Среднее значение ИК30 для трех изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09-0,61). Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами Не наблюдались антагонистические эффекты in vitro между долутегравиром и другими исследованными антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром. Кроме того, рибавирин не оказывал выраженного влияния на активность долутегравира. Влияние сыворотки крови человека В 100% сыворотке крови человека отмечалось в среднем 75-кратное изменение (КИ) концентрации белка, в результате чего ИК90 (ингибирующая концентрация, необходимая для 90 % ингибирования), скорректированная с учетом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл. Резистентность Резистентность in vitro Развитие резистентности in vitro изучают с помощью серийного пассажа. Во время 112- дневного пассажа лабораторного штамма IIIВ ВИЧ-1 выделенные мутации развивались медленно, с заменами в позициях S153Y и F, что приводило максимум к 4-кратному изменению (КИ) чувствительности (диапазон 2-4). Эти мутации не были выделены у пациентов, получавших терапию долутегравиром в рамках клинических исследований. С помощью штамма NL432 были выделены мутации E92Q (КИ = 3) и G193E (КИ = 3). Мутация E92Q была выделена у пациентов с изначально существовавшей резистентностью к ралтегравиру, впоследствии получавших терапию долутегравиром (считается вторичной мутацией для долутегравира). Дополнительный пассаж субтипов В, С и А/G вирусов дикого типа в присутствии долутегравира приводил к селекции мутаций R263K, G118R и S153T. В ходе клинических исследований сообщалось о замене R263K у двух отдельных пациентов с вирусом субтипов В и С, ранее получавших антиретровирусную терапию, но не получавших терапию ингибиторами интегразы, однако влияние на чувствительность к долутегравиру in vitro отсутствовало. Замена G118R снижает чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантных штаммов (КИ = 10), но не была обнаружена у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях фазы III. Первичные мутации для ралтегравира и элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) по отдельности не оказывают влияние на чувствительность к долутегравиру in vitro. При добавлении к этим первичным мутациям вторичных мутаций, развившихся под воздействием ингибиторов интегразы (для ралтегравира и элвитегравира) в ходе экспериментов с сайт-направленными мутантными штаммами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (КИ < 2 по сравнению с вирусом дикого типа), за исключением случая с мутациями Q148, где наблюдалась КИ 5-10 или выше для комбинаций некоторых вторичных мутаций. Влияние мутаций Q148 (H/R/K) было также подтверждено в экспериментах с сайт-направленными мутантными штаммами с применением пассажей. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантных штаммов с заменами N155H или E92Q, не наблюдалось дальнейшее развитие резистентности (КИ около 1, без изменений). Напротив, начиная с мутантных штаммов с заменой Q148H (КИ = 1), наблюдался ряд вторичных мутаций с последующим повышением КИ до значений >10. Клинически значимое пороговое значение фенотипической резистентности (КИ по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность лучше позволяла спрогнозировать результат. 705 резистентных к ралтегравиру изолятов, выделенных у пациентов, ранее получавших терапию ралтегравиром, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Значение КИ для долутегравира составляет ≤10 в отношении 94% из 705 клинических изолятов. Резистентность in vivo He было выявлено развитие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (ИнИ) или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали долутегравир и два НИОТ в клинических исследованиях фазы IIb и III (n=1118, наблюдение в течение 48- 96 недель). У ранее не получавших лечение пациентов, принимавших долутегравир+ламивудин в исследованиях GEMINI до 96-й недели (n=716), не наблюдалось развитие резестентности к препаратам класса ингибиторам интегразы или НИОТ. В группе пациентов, у которых предшествующая терапия была неэффективна и которые ранее не получали препараты класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены, связанные с приемом ингибиторов интегразы, наблюдались у 4/354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновой терапией, выбранной исследователем. Из этих четырех пациентов у двух отмечалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальной КИ 1,93, у одного пациента была отмечена полиморфная замена V151V/I в гене интегразы с максимальной КИ 0,92 и у одного пациента изначально имелись мутации в гене интегразы - как предполагается, этот пациент ранее принимал ингибиторы интегразы или был инфицирован путем трансмиссии резистентным к ингибиторам интегразы вирусом. Мутация R263K была также выделена in vitro (см. выше). На фоне резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) следующие мутации были выделены у 32 пациентов с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом исследования (ВНОП), на 24-й неделе с парными генотипами (все пациенты получали долутегравир 50 мг два раза в сутки с оптимизированной базовой терапией): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), Т97А (n=9), Е138К/А/Т (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=l), S147G (n=l), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, связанная с проведением терапии, обычно развивалась у пациентов с изначально существующей мутацией Q148 (на исходном этапе терапии или в анамнезе). У пяти других пациентов ВНОП была отмечена в период между 24 и 48 неделей, и у двух из этих пяти пациентов были выявлены мутации, связанные с проведением терапии. Наблюдались следующие мутации или сочетания мутаций, возникшие во время проведения терапии: L74I (n=l), N155H (n=2). В исследовании VIKING-4 изучалось применение долутегравира (в сочетании с оптимизированной базовой терапией) у пациентов с первичной генотипической резистентностью к ИНИ на момент скрининга у 30 пациентов. Наблюдаемые мутации, связанные с проводимой терапией, соответствовали тем, которые наблюдались в исследовании VIKING-3. В группе пациентов детского возраста, у которых предшествующая терапия была неэффективна и которые ранее не получали препараты класса ингибиторов интегразы, наблюдалась замена в гене интегразы G118R у 5/159 пациентов, получавших долутегравир в комбинации с фоновой терапией, выбранной исследователем. Из этих пяти пациентов у четырех отмечались следующие дополнительные замены, связанные с применением ингибиторов интегразы: L74M, ЕВ8Е/К, E92E/Q и T661. Для четырех из пяти участников с появившейся заменой G118R были доступны фенотипические данные. Кратность изменения чувствительности к долутегравиру (по сравнению с вирусом дикого типа) для этих четырех участников варьировала от 6 до 25. Влияние на показатели электрокардиограммы Не было выявлено значимое влияние долутегравира на интервал QTc при применении в дозах, примерно в 3 раза превышающих терапевтические.

Лечение инфекции ВИЧ-1 у взрослых и детей с 12 лет и с массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

- Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата. - Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2), в частности, дофетилидом, пилсикаинидом или фампридином (также известен как дальфампридин; см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). - Детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг. С осторожностью: - Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). - Одновременное применение с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие долутегравира, либо с лекарственными препаратами, действие которых может измениться под воздействием долутегравира.

Беременность Женщин, способных к деторождению, необходимо проинформировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки у плода на фоне применения долутегравира, в том числе рассмотреть возможность использования эффективных методов контрацепции. При планировании беременности следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения терапии долутегравиром. Данные наблюдательного исследования исходов беременности в Ботсване указывают на небольшое увеличение частоты развития дефектов нервной трубки: 7 случаев среди 3591 новорожденного (0,19%; 95 % ДИ 0,09%, 0,40%), матери которых в период зачатия получали терапию, включающую долутегравир, в сравнении с 21 случаем среди 19 361 новорожденного (0,11%; 95 % ДИ 0,07%, 0,17%), матери которых в период зачатия получали терапию, не включающую долутегравир. Частота встречаемости дефектов нервной трубки в общей популяции варьирует от 0,5 до случая на 1000 живых новорожденных (0,05—0,1%). В большинстве случаев дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития с момента зачатия (примерно 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в первом триместре на фоне применения долутегравира, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения терапии долутегравиром по сравнению с переходом на другой режим антиретровирусной терапии, принимая во внимание срок гестации и предельно возможные сроки развития дефектов нервной трубки. Проанализированные данные «Реестра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности» не указывают на повышенный риск серьезных пороков развития у детей, рожденных у более чем 600 женщин, подвергавшихся воздействию долутегравира во время беременности, однако на сегодняшний день недостаточны для оценки риска развития дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не были выявлены пороки развития, включая дефекты нервной трубки. Было показано, что у животных долутегравир проникает через плаценту. Более 1000 исходов беременности на фоне применения долутегравира во втором и третьем триместре беременности не свидетельствуют о повышенном риске эмбриональной/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместре беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания Долутегравир в небольших количествах выделяется с грудным молоком у человека. На сегодняшний день недостаточно данных о влиянии долутегравира на новорожденных или детей грудного возраста. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется ни при каких обстоятельствах не проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Фертильность: Отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Нежелательные реакции, связанные или предположительно связанные с применением долутегравира, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и абсолютной частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000). Частота встречаемости нежелательных реакций Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: реакция гиперчувствительности (см. раздел "Особые указания"), синдром восстановления иммунитета (см. раздел "Особые указания" и ниже "Описание отдельных нежелательных реакций"). Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: увеличение массы тела. Нарушения психики Часто: бессонница, необычные сновидения, депрессия, тревожность. Нечасто: суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе). Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, головокружение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, диарея. Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: гепатит Редко: острая печеночная недостаточность*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: сыпь, зуд. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: артралгия, миалгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), креатинфосфокиназы (КФК). *Были получены сообщения о развитии острой печеночной недостаточности при применении терапии, включающей долутегравир. Влияние долутегравира в этих случаях однозначно не установлено. Профиль безопасности был сходным в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение, пациентов, получавших лечение (и не принимавших ингибиторы интегразы), и пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы. Описание отдельных нежелательных реакций Изменения лабораторных показателей В течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось в течение 48 недель. Среднее изменение концентрации креатинина через 48 недель терапии составляло 9,96 мкмоль/л. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо для различных фоновых режимов терапии. Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменение скорости клубочковой фильтрации. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии (см. раздел "Особые указания"). Применение у детей Ограниченные данные о применении у детей в возрасте от 12 до 18 лет указывают на отсутствие дополнительных типов нежелательных реакций, помимо реакций, которые наблюдались у взрослых. Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В илu С В исследованиях фазы III допускалось включение пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что исходные значения лабораторных показателей функции печени превышали верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С был сходным с таковым у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, несмотря на то, что частота встречаемости отклонений активности ACT и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром, в частности у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел "Особые указания").

Терапию долутегравиром должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. Взрослые Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ингибиторам интегразы Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки. При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза долутегравира для данной категории пациентов составляет 50 мг два раза в сутки (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной ил и типически подозреваемой) Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. Решение о применении долутегравира у таких пациентов должно приниматься с учетом профиля лекарственной резистентности к ингибиторам интегразы. У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром. Пропуск приема препарата В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, следует пренебречь пропущенной дозой и возобновить прием препарата по обычной схеме. Особые группы пациентов Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более Для пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более, которые ранее не получали лечение ингибиторами интегразы, рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки. Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира для применения у детей в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ингибиторам интегразы. Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира для применения у детей в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг. Пациенты пожилого возраста Данные о применении долутегравира у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Тем не менее, отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции дозы для данной группы пациентов (см. раздел "Фармакокинетика" - "Особые группы пациентов"). Пациенты с нарушением функции почек Пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина [КК] <30 мл/мин, не на диализе) коррекция дозы не требуется. Доступны ограниченные данные по применению долутегравира у пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. раздел "Фармакокинетика" - "Особые группы пациентов"). Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Фармакокинетика" - "Особые группы пациентов").

Симптомы и признаки В настоящее время данные о передозировке долутегравиром ограничены. Ограниченный опыт применения более высоких однократных доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил специфических симптомов или признаков, помимо перечисленных в разделе "Побочное действие". Лечение Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра, при его наличии. Специфическое лечение передозировки долутегравиром отсутствует. В случае передозировки по необходимости следует проводить поддерживающую терапию пациента с надлежащим наблюдением. В связи с высокой степенью связывания долутегравира с белками плазмы крови маловероятно, что диализ может способствовать значительному выведению его из организма.

Влияние долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств In vitro долутегравир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования или незначительное ингибирование (ИК50 > 50 мкМ) изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ)1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам - показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир). В исследованиях взаимодействия с другими лекарственными средствами долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, даклатасвир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол. In vitro долутегравир ингибировал активность почечного белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) (ИК50 = 1,93 мкМ), белка-переносчика, осуществляющего выведение различных лекарственных веществ и токсинов (МАТЕ) 1 (ИК50 = 6,34 мкМ) и МАТЕ2-К (ИК50 = 24,8 мкМ). С учетом экспозиции долутегравира in vivo маловероятно его влияние in vivo на транспорт субстратов МАТЕ2-К. In vivo долутегравир может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, выведение которых зависит от ОСТ2 или МАТЕ1 (например, дофетилида, пилсикаинида, фампридина [также известен как дальфампридин] или метформина) (см. таблицу 1). In vitro долутегравир ингибировал активность базолатеральных белков-переносчиков в почках: переносчика органических анионов (OAT) 1 (ИК50= 2,12 мкМ) и ОАТ3 (ИК50 = 1,97 мкМ). Однако долутегравир не оказывал выраженного влияния in vivo на фармакокинетику субстратов ОАТ тенофовира и парааминогиппурата. Таким образом, долутегравир обладает незначительной способностью к взаимодействию с лекарственными средствами за счет ингибирования переносчиков ОАТ. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику долутегравира Долутегравир выводится главным образом посредством метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные средства, которые индуцируют активность данных ферментов или переносчиков, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира и других лекарственных средств, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1). In vitro долутегравир не является субстратом человеческого полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, ОАТР1В3 или ОСТ1, поэтому не ожидается, что препараты, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять на концентрацию долутегравира в плазме крови. Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром приводили к значительному снижению концентрации долутегравира в плазме крови, поэтому в данных случаях необходима коррекция дозы долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Действие этравирина уменьшалось при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира и дарунавира/ритонавира; аналогичный эффект ожидается при одновременном применении атазанавира/ритонавира. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и либо лопинавиром/ритонавиром, либо дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекция дозы долутегравира не требуется. Другой индуктор - фосампренавир - в сочетании с ритонавиром приводил к снижению концентрации долутегравира в плазме крови, однако коррекция дозы долутегравира при этом не требуется (см. таблицу 1). Исследование лекарственного взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1 атазанавиром не показало клинически значимого повышения концентрации долутегравира в плазме крови. Тенофовир. лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир. рилпивирин, боцепревир. телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказывали влияния либо оказывали минимальное влияние на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными средствами коррекция дозы долутегравира не требуется.

Реакции гиперчувствительности При применении долутегравира были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, которые характеризовались появлением сыпи, системными нарушениями и иногда нарушением функции органов, в том числе тяжелыми реакциями со стороны печени. При возникновении признаков или симптомов реакций гиперчувствительности (в частности, сыпи тяжелой степени или сыпи, сопровождающейся повышением активности ферментов печени, повышением температуры тела, общим недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, образованием волдырей, поражениями слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, эозинофилией, ангионевротическим отеком) необходимо немедленно прекратить применение долутегравира и других лекарственных средств, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние пациента, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка прекращения лечения долутегравиром или другими лекарственными средствами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития гиперчувствительности может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Как правило, такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. При появлении любых симптомов воспаления необходимо провести обследование и при необходимости начать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако зарегистрированное время первичных проявлений варьирует и данные явления могут возникать через много месяцев после начала терапии. В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение уровня биохимических маркеров функции печени, что соответствовало синдрому восстановления иммунитета. Рекомендуется наблюдение за уровнем биохимических маркеров функции печени у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С. Необходим особенно тщательный контроль в начале или во время проведения эффективной терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) при назначении терапии долутегравиром у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В (см. раздел "Побочное действие"). Оппортунистические инфекции Пациентов следует проинформировать о том, что долутегравир или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний. Передача ВИЧ-инфекции Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами. Взаимодействие с другими лекарственными средствами При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует избегать факторов, которые приводят к снижению экспозиции долутегравира, в том числе совместного применения с лекарственными препаратами, которые снижают экспозицию долутегравира (например, магний- и алюминийсодержащие антациды, препараты железа и кальция, поливитамины и средства для индукции, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой продырявленный и некоторые противосудорожные лекарственные препараты) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного применения долутегравира с метформином для поддержания контроля гликемии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Данная комбинация может повышать риск развития лактоацидоза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (стадия 3а, клиренс креатинина [СrСl] 45-59 мл/мин), поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении у таких пациентов. Следует тщательно рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Двухкомпонентная терапия Рилпивирин и долутегравир Двухкомпонентная терапия рилпивирином в дозе 25 мг один раз в сутки и долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки изучалась в двух рандомизированных открытых исследованиях SWORD 1 и SWORD 2. Этот режим может применяться для лечения инфекции ВИЧ-1 у пациентов с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к любому из компонентов APT. Ламивудин и долутегравир Двухкомпонентная терапия долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки и ламивудином в дозе 300 мг один раз в сутки изучалась в двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2. Этот режим может применяться для лечения инфекции ВИЧ-1 только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к ламивудину. Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует учитывать, что активность долутегравира значительно снижена в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148+≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I (см. подраздел "Фармакодинамика"). До какой степени долутегравир проявляет повышенную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясным (см. подраздел "Фармакокинетика"). Остеонекроз Несмотря на то, что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов и дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Исследования влияния долутегравира на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений долутегравира при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

24 мес. Не применять по истечении срока годности.