Побочные действия
В контролируемом периоде базовых клинических исследований пациентов с РА, ПсА, АС, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом и ЯК наиболее частой нежелательной реакцией была инфекция верхних дыхательных путей (в группах терапии голимумабом частота составляла 12,6% по сравнению с 11,0% в контрольных группах). Среди серьезных нежелательных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис, пневмонию, ТБ, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие заболевания, лимфома, реактивация вирусного гепатита В, хроническая сердечная недостаточность, аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром) и гематологические нарушения (см. раздел "С осторожностью").
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и пострегистрационный период использования препарата Симпони®, перечислены в таблице 2. Они распределены по системно-органным классам и частоте на основе следующих критериев: очень частые (≥ 10%), частые (≥1% и < 10%), нечастые (≥0,1% и < 1%), редкие (≥0,01% и < 0,1%), очень редкие (менее 0,01%), неизвестно (не может быть оценено исходя из доступных данных).
Таблица 2. Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень частые:
Инфекция верхних дыхательных путей (назофарингит, фарингит, ларингит, ринит)
Частые:
Бактериальные инфекции (такие как флегмона), инфекции нижних дыхательных путей (такие как пневмония), вирусные инфекции (такие как грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции, абсцесс
Нечастые:
Сепсис, в том числе септический шок, пиелонефрит
Редкие:
Туберкулез, оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции [гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз], бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные), реактивация, гепатита В, бактериальный артрит, инфекционный бурсит
Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования
Нечастые:
Опухоли (такие как рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус)
Редкие:
Лимфома, лейкоз, меланома, карцинома Меркеля
Неизвестно:
Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частые:
Лейкопения (включая нейтропению), анемия
Нечастые:
Тромбоцитопения, панцитопения
Редко:
Апластическая анемия, агранулоцитоз
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые:
Аллергические реакции (бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница), положительная реакция на аутоантитела
Редкие:
Системные аллергические реакции (анафилактические реакции), системный васкулит, саркоидоз
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечастые:
Нарушения щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и зоб)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечастые:
Повышение глюкозы в крови и повышение липидов
Нарушения психики
Частые:
Депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы
Частые:
Головокружение, головная боль, парестезия
Нечастые:
Нарушения равновесия
Редкие:
Демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), дисгевзия
Нарушения со стороны органов зрения
Нечастые:
Нарушение зрения (такие как помутнение зрения и снижение остроты зрения), конъюнктивиты, аллергические реакции (покраснение, раздражение)
Нарушения со стороны сердца
Нечастые:
Аритмия, стенокардия
Редкие:
Хроническая сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся)
Нарушения со стороны сосудов
Частые:
Артериальная гипертензия
Нечастые:
Тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), гиперемия
Редкие:
Болезнь Рейно
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частые:
Бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (хрипы, гиперактивность бронхов)
Нечастые:
Интерстициальное заболевание легких
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые:
Диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), стоматит
Нечастые:
Запор, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частые:
Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)
Нечастые
Холелитиаз, нарушения функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые:
Зуд, сыпь, алопеция, дерматит
Нечастые:
Буллезная сыпь, псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный. пустулезный), крапивница
Редкие:
Лихеноидные реакции, эксфолиация, васкулит (кожный)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Редкие:
Волчаночноподобный синдром
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Редкие:
Заболевания мочевого пузыря, заболевания почек
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез
Нечастые:
Заболевания молочных желез, нарушения менструации
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частые:
Гипертермия, астения, реакции в месте введения (эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции), дискомфорт в области груди
Редкие:
Медленное заживление в месте инъекции
Повреждения, отравления, осложнения, связанные с введением
Частые:
Переломы костей
*Наблюдались на фоне других ингибиторов ФНО, но не наблюдались в клинических исследованиях голимумаба
В данном разделе длительность наблюдений в течение примерно 4 лет (медиана) в основном представлена для всех режимов дозирования голимумаба. В местах, где для использования голимумаба указана доза, медиана наблюдения варьирует (около 2 лет для дозы 50 мг, около 3 лет для дозы 100 мг), так как пациенты могли быть переведены с одной дозы на другую.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Инфекции (см. раздел «С осторожностью»)
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой нежелательной реакцией (в группах голимумаба частота составляла 12,6% (в пересчете на 100 пациенто-лет: 60,8; 95% ДИ: 55,0; 67,1) по сравнению с 11,0% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет: 54,5; 95% ДИ: 46,1; 64,0)). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 4 лет (медиана) частота инфекции верхних дыхательных путей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 34,9 (95% ДИ: 33,8; 36,0) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекции наблюдались у 23,0% пациентов в группах голимумаба (в пересчете на 100пациенто-лет: 132,0; 95% ДИ: 123,3; 141,1) по сравнению с 20,2% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет: 122,3; 95% ДИ: 109,5; 136,2). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 4 лет (медиана) частота инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 81,1 (95% ДИ: 79,5; 82,8) в группах голимумаба.
В контролируемом периоде исследований у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом серьезные инфекции наблюдались у 1,2% пациентов в группах голимумаба и 1,2% пациентов в контрольных группах. Частота серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом составила 7,3 (95% ДИ: 4,6; 11,1) в группе голимумаба 100 мг, 2,9 (95% ДИ: 1,2; 6,0) в группе голимумаба 50 мг и 3,6 (95% ДИ 1,5; 7,0) в группе плацебо.
В контролируемом периоде исследований стадии индукции у пациентов с ЯК серьезные инфекции наблюдались у 0,8% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 1,5% пациентов в контрольных группах. Серьезные инфекции, наблюдаемые при терапии голимумабом, включали туберкулез, бактериальные ) инфекции, в том числе сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть инфекций закончилась летальным исходом.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение до 3 лет (медиана) частота серьезных инфекций (включая оппортунистические и туберкулез) была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Частота всех серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 4,1 (95% ДИ: 3,6; 4,5) в группе голимумаба 100 мг, 2,5 (95% ДИ: 2,0; 3,1) в группе голимумаба 50 мг.
Злокачественные опухоли (см. раздел «С осторожностью»).
Лимфома
Частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб в базовых клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов этих исследований в течение до 3 лет (медиана) частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг. Диагноз лимфома был поставлен 11 пациентам (1 в группе голимумаба 50 мг, 10 в группе голимумаба 100 мг) с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,03 (95% ДИ: 0,00; 0,15) и 0,13 (95% ДИ: 0,06; 0,24) в группе голимумаба 50 мг и 100 мг соответственно, 0,00 (95% ДИ: 0,00; 0,57) в группе плацебо. Большинство случаев зарегистрировано в исследовании с участием пациентов, переведенных с других ингибиторов ФНО, которые имели большую продолжительность заболевания и рефрактерность предшествующей проводимой терапии.
Нелимфоцитарные злокачественные опухоли
В контролируемом периоде базовых клинических исследований и в течение примерно 4 лет наблюдения частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. При наблюдении приблизительно в течение 4 лет частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой с частотой в общей популяции.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение до 3 лет (медиана) диагноз немеланомный рак кожи был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 10 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 31 пациенту в группе 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,36 (95% ДИ: 0,26; 0,49) для объединенных групп голимумаба и 0,87 (95% ДИ: 0,28; 2,04) для группы плацебо.
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение до 3 лет (медиана) диагноз злокачественная опухоль (кроме меланомы, немеланомного рака кожи и лимфомы) был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 21 пациенту в группе голимумаба 50 мг и 34 пациентам в группе 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,48 (95% ДИ: 0,36; 0,62) для объединенных групп голимумаба и 0,87 (95% ДИ: 0,28; 2,04) для группы плацебо.
Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой
Введение голимумаба производилось подкожно в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях, дозе (150%) на неделе 0, с последующими инъекциями голимумаба 200 мг, 100 мг или 50 мг каждые 4 недели вплоть до недели 52. 8 случаев развития злокачественных опухолей сообщалось в объединенных группах голимумаба (n=230) и ни одного случая в группе плацебо (n=79): 1 пациент с лимфомой, 2 пациента с немеланомным раком кожи, 5 пациентов с другими злокачественными опухолями.
На протяжении плацебо-контролируемой части исследования частота развития всех опухолей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 3,19 (95% ДИ: 1,38; 6,28) в группах голимумаба, в том числе: лимфом 0,40 (95% ДИ: 0,01; 2,20), немеланомного рака кожи 0,79 (95% ДИ: 0,10; 2,86) и 1,99 (95% ДИ: 0,64; 4,63) для других злокачественных опухолей. В группе плацебо частота событий в пересчете на 100 пациенто-лет составила 0,00 (95% ДИ: 0,00; 2,94). Значение данного факта не установлено.
Неврологические нарушения
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение до 3 лет (медиана) большая частота демиелинизирующих заболеваний наблюдалась в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.
Повышение активности печеночных ферментов
В контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА наблюдалось небольшое повышение активности АЛТ (> 1 и < 3 раз от верхнего предела нормы) у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и контрольных группах (22,1-27,4% пациентов); в исследовании у пациентов с АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом частота умеренного повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше(26,9%), чем в контрольных группах (10,6%). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА и ПсА в течение 5 лет (медиана) частота легкого повышения активности АЛТ была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК легкое повышение активности АЛТ (> 1 и < 3 раз от верхнего предела нормы) отмечалось у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и в контрольных группах (8,0 и 6,9% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение примерно 2 лет (медиана) легкое повышение активности АЛТ отмечалось у 24,7% пациентов в группах голимумаба во время исследования поддерживающей стадии терапии.
В контролируемом этапе базовых клинических исследований у пациентов с РА и АС повышение активности АЛТ ≥ 5 раз от верхнего предела нормы отмечалось нечасто. Частота повышения активности АЛТ в группах голимумаба была выше (0,4—0,9%), чем в контрольных группах (0,0%). Эта тенденция не наблюдалась у пациентов с ПсА. При наблюдении пациентов в ходеконтролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА и АС в течение 5 лет (медиана) частота повышения активности АЛТ ≥ 5 раз от верхнего предела нормы была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах. В большинстве случаев это повышение было бессимптомным и снижалось/разрешалось после прекращения терапии голимумабом или коррекции сопутствующего лечения. В ходе контролируемых и неконтролируемых этапов клинического исследования нерентгенографического аксиального спондилоартрита таких случаев сообщено не было (в течение до 1 года).
В контролируемом этапе базовых клинических исследований стадии индукции у пациентов с ЯК повышение активности АЛТ ≥ 5 раз от верхнего предела нормы наблюдалось у сопоставимого процента пациентов в группах голимумаба и группах плацебо (0,3% и 1,0% соответственно). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований у пациентов с ЯК в течение примерно 2 лет (медиана) повышение активности АЛТ ≥ 5 раз от верхнего предела нормы отмечалось у 0,8% пациентов, принимавших голимумаб во время исследования поддерживающей стадии терапии.
В ходе базовых клинических исследований у пациентов с РА, ПсА, АС и нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом у 1 пациента с предшествующими нарушениями функции печени, в клиническом исследовании у пациентов с РА, развился неинфекционный гепатит с желтухой, закончившийся летальным исходом. Нельзя полностью исключить роль голимумаба как фактора, потенциально спровоцировавшего или усилившего проявления заболевания.
Реакции в месте инъекции
В контролируемом этапе базовых клинических исследований реакции в месте инъекции наблюдались у 5,4% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 2,0% пациентов в контрольных группах. Присутствие антител к голимумабу может увеличить риск развития реакций в месте инъекции. Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренно выраженными. Чаще всего отмечалась эритема в месте инъекции. Реакции в месте инъекции обычно не приводили к прекращению приема лекарственного препарата.
В контролируемых исследованиях 2b и/или 3 фазы у пациентов с РА, ПсА, АС, нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом, тяжелой персистирующей астмой и исследованиях ЯК 2/3 фазы анафилактические реакции у пациентов в группах голимумаба зарегистрированы не были.
Антинуклеарные антитела (АНА) / антитела к двухспиральной ДНК (дсДНК)
При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 1 года 3,5% в группах голимумаба и 2,3% в контрольных группах были впервые АНА-положительными (титры 1:160 и выше). Образование антител к дсДНК у пациентов, имеющих исходные отрицательные тесты на антитела к дсДНК, при наблюдении в течение 1 года было 1,1%.
Дети
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
Безопасность голимумаба оценивалась в ходе клинического исследования 3 фазы у 173 пациентов с пЮИА в возрасте от 2 до 17 лет. Средняя продолжительность периода наблюдения составила два года. Тип и частота нежелательных явлений, сообщенных в данном клиническом исследовании, соответствовали таковым, сообщенным в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с РА.