ЛЕНВИМА капс. 10мг N30 (ЭЙСАЙ, КАНАДА)

Каждая капсула содержит активное вещество: ленватиниба мезилат - 12,25 мг (эквивалентно 10,0 мг ленватиниба). вспомогательные вещества: кальция карбонат; маннитол; целлюлоза микрокристаллическая; гипролоза; гипролоза низкозамещенная; тальк; оболочка из гипромеллозы (гипромеллоза; титана диоксид; краситель железа оксид желтый (Е172); краситель железа оксид красный (Е172)); чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид, пропиленгликоль).

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro. Механизм действия Ленватиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET. Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях. Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка. Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен. Клиническая эффективность Эффективность препарата Ленвима® при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость. Эффективность препарата Ленвима® при применении в монотерапии или в комбинации с эверолимусом для лечения неоперабельной прогрессирующей или метастатической почечно-клеточной карциномы, была подтверждена в ходе многоцентрового, рандомизированного, открытого клинического исследования с участием 153 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая выживаемость и частота объективного ответа на лечение по оценке исследователя, в группе, применяющей комбинацию ленватиниба с эверолимусом против групп монотерапии ленватинибом и монотерапии эверолимусом. Удлинение интервала QT Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что прием ленватиниба в однократных дозах 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc, однако случаи удлинения интервала QT/QTc чаще встречались в группе ленватиниба по сравнению с группой плацебо (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

для терапии пациентов с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической дифференцированной (папиллярной, фолликулярной, клеток Гюртле) карциномой щитовидной железы, рефрактерной к радиоактивному йоду; в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют); хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют); повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с артериальной гипертензией, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью, после перенесенных хирургических операций или лучевой терапии, пациентам старше 75 лет, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также пациентам, одновременно получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (необходим мониторинг показателей ЭКГ).

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, необходимо прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. Беременность Информация о применении ленватиниба у беременных женщин недоступна. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект. Ленватиниб не следует применять во время беременности. Период грудного вскармливания Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком у женщин. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью ленватиниба. Фертильность Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой были выявлены схожие нежелательные реакции. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточной карциномой, (>30 % случаев) включали диарею (80,6 %), утомляемость (59,7 %), снижение аппетита (53,2 %), рвоту (48,4 %), тошноту (45,2 %), артериальную гипертензию (40,3 %), гипертриглицеридемию (40,3 %), кашель (37,1 %), стоматит (35,5 %), периферический отек (33,9 %), снижение массы тела (33,9 %), диспноэ (30,6 %), и гиперхолестеринэмию (35,3 %). Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11,3 %), сердечная недостаточность (1,6 %), внутримозговое кровотечение (1,6 %) и инфаркт миокарда (1,6 %). Среди 458 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 65,1 % случаев и к полной отмене препарата - в 21,0 % случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5 % пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, уменьшение массы тела, снижение аппетита и тошнота. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, тромбоэмболию легочной артерии инсульт и диарею. Среди 62 пациентов, получивших ленватиниб 18 мг в комбинации с эверолимусом 5 мг, нежелательные явления приводили к снижению доз препаратов в 67,7 % случаев и к полной их отмене - в 29,0 % случаев (у 18 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения доз ленватиниба и эверолимуса (более чем у 5 % пациентов), являлись диарея (21,0 %), тромбоцитопения (6,5 %) и рвота (6,5 %). В таблице 2 приведены побочные реакции, выявленные у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой в ходе клинических исследований. Частота возникновения определялась как: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10) и нечасто (>1/1000 <1/100). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Внутрь, один раз в сутки примерно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Также капсулу можно растворить в воде или яблочном соке. Для этого в небольшой стакан наливают примерно одну столовую ложку воды или яблочного сока и помещают туда капсулы, не открывая и не ломая их. Оставляют капсулы в жидкости примерно на 10 минут, затем перемешивают в течение примерно 3 минут и выпивают жидкость. После этого добавляют в стакан примерно тот же объем жидкости, ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. При применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом, их принимают в одно время. Прочтите действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса (раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом Ленвима® должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии. Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима® для терапии пациентов с карциномой щитовидной железы составляет 24 мг (две капсулы 10 мг и одна капсула 4 мг) один раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата (см. подраздел «Коррекция дозы»). В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 часов эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время. Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима® для терапии пациентов с почечно-клеточной карциномой составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса один раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата (см. подраздел «Коррекция дозы»). Суточная доза эверолимуса должна корректироваться в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению эверолимуса. В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 часов эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время. Лечение препаратом должно продолжаться пока присутствует клиническая польза либо до проявления неприемлемой токсичности. Коррекция дозы Для устранения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Особые указания»). Легкие или умеренно тяжелые нежелательные реакции (1-й или 2-й степени тяжести) в большинстве случаев не требуют прерывания лечения, за исключением тех случаев, когда они плохо переносятся пациентами, несмотря на проведение оптимально выбранного лечения. При тяжелых (3-й степени тяжести) или плохо переносимых пациентом нежелательных реакциях, необходимо приостановить лечение препаратом Ленвима® до исчезновения или уменьшения выраженности нежелательной реакции, после чего может быть возобновлен прием препарата в уменьшенной дозе (предлагаемые инструкции по коррекции дозы приведены в Таблице 1). При нежелательных реакциях, угрожающих жизни (4-й степени тяжести) необходимо прекратить лечение препаратом Ленвима® . Исключение составляют результаты лабораторных исследований, которые могут расцениваться как не угрожающие жизни, тактика при которых может включать те же мероприятия, что и при тяжелых реакциях (3-й степени тяжести). При установлении степени тяжести нежелательной реакции следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)). Оптимально выбранное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы препарата Ленвима®. Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности.

Максимальные дозы ленватиниба, изученные клинически, составили 32 мг и 40 мг в сутки. Также в ходе клинических исследований наблюдались случаи ошибочного приема в разовых дозах от 40 до 48 мг. Эти случаи сопровождались возникновением таких нежелательных реакций, как артериальная гипертензия, тошнота, диарея, усталость, стоматит, прогеинурию, головная боль и обострение синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Также сообщалось о случаях передозировки ленватинибом, включая его однократное применение в дозах от 6 до 10 раз превышающих рекомендованные суточные дозы. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности), либо протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях. Лечение Специфический антидот при передозировке ленватинибом отсутствует. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием препарата и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию.

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, прочтите также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Влияние других лекарственных средств на ленватиниб Другие химиотерапевтические препараты Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов. Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленвитинибом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина в желудочно-кишечном тракте. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина при пероральном приеме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, чья поддерживающая эффективность очень важна. Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)) должны применяться с осторожностью у пациентов, принимающих ленватиниб. Пероральная контрацепция На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, прочтите также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Артериальная гипертензия У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел «Побочное действие»). Достаточный контроль показателей артериального давления должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через одну неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых двух месяцев лечения - каждые 2 недели, затем - ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной медицинской практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД, До начала лечения, в случае повышениям АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Для пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией, предпочтительным является лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или антагонистами рецепторов ангиотензина-II. Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя высокоэффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, одного месяца после завершения лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). На настоящий момент неизвестно, повышает ли ленватиниб риск развития тромбоэмболии в комбинации с пероральной контрацепцией. Протеинурия У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (>2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении нефротического синдрома, лечение ленватинибом необходимо отменить. Нарушение функции почек или почечная недостаточность У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в том числе случаи почечной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт. Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сердечная недостаточность У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой менее 1 %), а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. раздел «Способ применения и дозы»). Синдром обратимой задней энцефалопатии / Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней энцефалопатии (с частотой менее 1 %, см. раздел «Побочное действие»). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей артериального давления (см. подраздел «Артериальная гипертензия»), У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гeпатотоксическое действие Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепаготоксическим действием препарата, включали повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1 %, см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых двух месяцев лечения -каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кровотечения У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались серьезные случаи кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением кровотечения было носовое кровотечение средней степени тяжести. Тем не менее, при терапии ленватинибом, были зарегистрированы серьезные кровотечения, связанные с опухолью, в том числе со смертельным исходом. Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тромбоэмболии артерии У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы тромбоэмболий артерий (ТЭА), в том числе цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда (см. раздел «Побочное действие»). Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными на протяжении предшествующих 6 месяцев, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке польза-риск для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию ленватинибом следует отменить. Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»). Удлинение интервала QТ Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Побочное действие»). Мониторинг электрокардиографических показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов 1а и III). Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Нарушение подавления уровня ТТГ в крови / Дисфункция щитовидной железы У пациентов, получавших ленватиниб были зарегистрированы случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочное действие»). Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния. Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ (см. раздел «Побочное действие»). Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента. Особые группы пациентов Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы и пожилыми пациентами (см. раздел «Побочное действие»). Нет данных о применении ленватиниба сразу после терапии сорафенибом или другими противоопухолевыми препаратами, поэтому возможен риск развития добавленной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, прочтите также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за нежелательных эффектов, таких как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место это симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.