ГРАНОЦИТ лиоф. д/р-ра д/ин. (фл. с р-лем) 33.6млн. МЕ N5 (САНОФИ, ФРАНЦИЯ)

Один флакон содержит: активное вещество: ленограстим - 33,6 млн. ME (263 мкг); вспомогательные вещества: маннитол (D-маннитол) - 25 мг, полисорбат 20-0,1 мг, аргинин (L-аргинин) - 10 мг, фенилаланин (L-фенилаланин) - 10 мг, метионин (L-метионин) - 1 мг, хлористоводородная кислота - до pH 6,5. Состав прилагаемого растворителя: вода для инъекций.

Рекомбинантный человеческий гликозилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток. Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. Граноцит 34 вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является дозозависимым в интервале доз 1-10 мкг/кг/сут. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита 34, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью. Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека. Применение Граноцита 34, как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены в/в больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней. Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом 34, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Для сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями, которым проводилась миелосупрессивная терапия с последующей трансплантацией костного мозга, и у находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении)Для уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапииДля мобилизации периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови

- Повышенная чувствительность к ленограстиму или другим компонентам препарата. - Период грудного вскармливания. - Миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза). - Впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у пациентов моложе 55 лет и/или при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков (транслокации l(8;21), t(l5;17), inv(16)). - Одновременное применение с цитотоксической химиотерапией. С осторожностью: - Предопухолевые поражения миелоидного ростка костного мозга (см. раздел "Особые указания"), - Спленомегалия (повышенный риск разрыва селезенки, см. раздел "Особые указания"). - Недавно перенесенное инфильтративное поражение легких или пневмония (повышенный риск развития респираторного дистресс- синдрома, см. разделы "Побочное действие", "Особые указания").

Безопасность применения ленограстима у беременных женщин не установлена. Следует тщательно оценивать возможный риск влияния ленограстима на плод по отношению к ожидаемой терапевтической пользе. В исследованиях, проведенных на крысах и кроликах, нет сведений о том, что ленограстим обладает тератогенными свойствами. Отмечалось повышение частоты выкидышей у кроликов, однако аномалий развития при этом не наблюдалось. Неизвестно, экскретируется ли ленограстим в грудное молоко. Не рекомендуется применять препарат Граноцит® 34 в период грудного вскармливания.

При применении Граноцита 34 у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17.5%, астения у 11%, боли в животе в 6% случаев. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50 000/мкл (отмечалось у 24% доноров), и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдалась у 42% доноров. Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ - у 16% доноров. Наблюдающиеся при трансплантации костного мозга побочные эффекты, такие как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, боли в животе, рвота, сыпь, алопеция, сепсис и инфекции, связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита 34. Влияние Граноцита 34 на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции "трансплантат-против-хозяина" достоверно не определено. Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении препарата может быть более низким, чем обычно. При применении Граноцита 34 при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (гиперемия, отечность). Изредка сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома у взрослых. При появлении на фоне применения Граноцита 34 таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка, в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита 34. В очень редких случаях отмечались различные аллергические реакции, крайне редко с развитием анафилактического шока. Крайне редко отмечались случаи васкулита, узловатой эритемы, пиодермии, синдром Лайелла. Общие, но в основном бессимптомные случаи увеличения селезенки и очень редкие случаи разрыва селезенки были отмечены у здоровых доноров или у пациентов после введения Г-КСФ.

Препарат вводят п/к или в/в капельно в течение 30 мин. При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков препарат назначают в дозе 150 мкг (19.2 млн. МЕ)/м2 поверхности тела/сут, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн. МЕ)/кг массы тела/сут. Введение препарата начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводят ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга можно вводить в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней. Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1.28 млн. МЕ)/кг массы тела/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней. Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34+-клеток с помощью общепринятых методик. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (? . 2? .106 CD34+-клеток/кг массы тела). У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1.28 млн. МЕ)/кг массы тела позволяло получить ? .3? .106 CD34+-клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов в 97% случаев. Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводилось. В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста нет. Установлена безопасность и эффективность применения препарата Граноцит 34 при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет. Правила приготовления раствора для инъекций Для приготовления раствора для п/к введения содержимое флакона растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивать) около 5 секунд. Для в/в применения полученный раствор следует дополнительно разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0.32 млн. МЕ/мл (2.5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов. Восстановленный раствор следует хранить при температуре от 2°С до 8°С в течение 24 ч. Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Эффекты, возникающие при передозировке препаратом Граноцит® 34, не установлены.

Возможные взаимодействия с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались. В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии, применение препарата Граноцит® 34 не рекомендуется позднее, чем за 24 ч до и не ранее, чем через 24 ч после окончания химиотерапии (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Лечение препаратом Граноцит® 34 должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатической терапии. Рост злокачественных клеток Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и в отношении некоторых клеток немиелоидного ряда. В связи с возможностью роста опухоли, следует проявлять осторожность при использовании ленограстима у пациентов с миелоидным лейкозом с недостаточным снижением бластных клеток в костном мозге или у которых бластные клетки присутствуют в периферической крови, так как при этом количество бластных клеток может увеличиться. Миелодиспластический синдром, вторичный острый миелобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз Не установлена эффективность и безопасность препарата Граноцит® 34 при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелоидном лейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией препарат назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть точно дифференцирован от бластного криза хронического миелоидного лейкоза. Влияние препарата Граноцит® 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в острый миелоидный лейкоз установлено не было. Препарат Граноцит® 34 должен применяться с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Так как некоторые опухоли могут, как исключение, нести Г-КСФ рецептор, следует соблюдать осторожность в отношении неожиданного рецидива опухоли во время лечения Г-КСФ. Лейкоцитоз При введении препарата Граноцит® 34 побочных реакций, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось. В связи с потенциальным риском, связанным с развитием выраженного лейкоцитоза, во время лечения препаратом Граноцит® 34, следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови и своевременно прекращать применение препарата (см. раздел "Способ применения и дозы"). Нарушения со стороны дыхательной системы Появление таких симптомов, как кашель, лихорадка или одышка в сочетании с рентгенологическими изменениями в виде легочных инфильтратов, а также дыхательная недостаточность, может свидетельствовать о развитии острого респираторного дистресс-синдрома. Необходимо прекратить введение препарата Граноцит® 34 и назначить соответствующую терапию. Риски, связанные с увеличением дозы химиотерапии Препарат Граноцит® 34 не должен использоваться с целью увеличения доз цитостатических препаратов (не предусмотренных установленным режимом дозирования), так как препарат может уменьшать миелотоксичность, но не общую токсичность цитостатических препаратов. Стандартная цитотоксическая химиотерапия Препарат Граноцит® 34 не рекомендуется позднее, чем за 24 ч до и не ранее, чем через 24 ч после окончания химиотерапии. Безопасность применения ленограстима в комбинации с противоопухолевыми средствами с кумулятивной костномозговой токсичностью или преобладающей токсичностью в отношении тромбоцитов (производные нитрозомочевины, митомицин) не установлена. Назначение ленограстима может повысить токсичность этих препаратов, в частности, по отношению к тромбоцитам. Тромбоцитопения Поскольку тяжелая тромбоцитопения может развиться после афереза у допоров стволовых клеток периферической крови, необходимо контролировать все изменения в гематологических тестах. Выбор метода мобилизации клеток-предшественников Мобилизация стволовых клеток периферической крови при использовании препарата Граноцит® 34 после химиотерапии выше по сравнению с применением только одного препарата Граноцит® 34. Однако выбор между обоими методами мобилизации должен проводиться индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения. Пациенты, которым проводилась массивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия У пациентов, которым проводилась массивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия, мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови может быть недостаточной для получения минимально необходимого количества клеток (≥2,0 х 106 CD34+ клеток/кг массы тела) и, следовательно, восстановление кроветворения может быть неадекватным. У пациентов со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, эффективность применения препарата Граноцит® 34 в таких случаях не установлена. Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах лечения пациентов. Особое внимание следует обращать на количество мобилизованных стволовых клеток периферической крови перед применением высокодозной химиотерапии. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация стволовых клеток периферической крови должна быть заменена другими методами лечения. Оценка количественного определении полученных клеток-предшественников Особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников. На основании опубликованных данных, для адекватного и более быстрого восстановления кроветворения (в том числе тромбоцитов) рекомендовано достижение в трансплантате минимально необходимого количества ≥2,0 х 106 СD34+ клеток/кг массы тела. При меньшем количестве клеток восстановление кроветворения происходит медленнее. Здоровые доноры Поскольку мобилизация клеток в периферической крови не несет прямой выгоды здоровым донорам, эта процедура должна проводиться в соответствии с правилами трансплантации костного мозга, установленными законодательством. Эффективность и безопасность препарата Граноцит® 34 в группе доноров моложе 18 лет и старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этих возрастных групп доноров применять препарат для забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендуется. Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, которые по результатам клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга. Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание следует уделить донорам, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было <100 х 109/л; в целом лейкаферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов <75 х 109/л. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера. По данным наблюдения за донорами (продолжительность до 6 лет) не было выявлено каких-либо серьезных осложнений. Однако, несмотря на это, возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. Сообщалось о развитии преходящих цитогенетических модификаций у здоровых доноров при применении Г-КСФ. Однако значение данных изменений неизвестно. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за донорами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению афереза. Трансплантация аллогенных клеток-предшественников гемопоэза Трансплантация аллогенных стволовых клеток периферической крови, мобилизованных препаратом Граноцит® 34, может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции "трансплантат против хозяина". Данные длительного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны. Увеличение и разрыв селезенки После введения препарата Граноцит® 34 здоровым донорам или пациентам были отмечены случаи увеличения селезенки и, крайне редко, случаи ее разрыва, в связи с чем рекомендуется тщательно контролировать гематологические параметры и размеры селезенки (например, физикальный осмотр, ультразвуковое исследование). При появлении болей в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой следует исключить возможность разрыва селезенки. При увеличении размера селезенки во время терапии ленограстимом следует провести соответствующие терапевтические мероприятия, включая отмену препарата. Синдром повышенной проницаемости Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров после введения Г-КСФ, характерными симптомами которого являются гипотония, гипоальбуминемия, отек и гемоконцентрация. При подозрении на развитие синдрома повышенной проницаемости капилляров лечение ленограстимом следует прекратить и назначить соответствующую симптоматическую терапию, которая при необходимости может включать проведение интенсивной терапии. Другие специальные указания До настоящего времени не установлена эффективность и безопасность применения препарата Граноцит® 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, почек, сердца и легких. Применение препарата в дозе до 40 мкг/кг массы тела/сутки не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в мышцах и костях. Прекращение лечения препаратом Граноцит® 34 обычно ведет к 50% снижению нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения приблизительно до 50 х 109 клеток/л наблюдается у каждого третьего пациента, получавшего препарат Граноцит® 34 в максимальной дозе 40 мкг/кг массы тела/сутки (5,12 млн. МЕ/массы тела/сутки). Имеется опыт применения препарата Граноцит® 34 у детей с нейтропенией после стандартной цитотоксической терапии в таких же дозах, как и у взрослых. В состав препарата Граноцит® 34 входит фенилаланин, который вреден для пациентов с фенилкетонурией. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Исследования по влиянию препарата Граноцит® 34 на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводились.

Хранить при температуре от 2 °С до 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

24 мес. Не применять по истечении срока годности.