Фармакологическое действие
Механизм действия
Антибиотик тигециклин принадлежит к классу глицилциклинов, структурно сходному с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S- субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А- сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.
Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной минимальной подавляющей концентрации (МПК) тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.
Механизм развития устойчивости
Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Кроме того, активность тигециклина не подавляется ни действием бета-лактамаз (включая бета-лактамазы расширенного спектра), ни модификацией
чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки, ни путем активного выведения антибиотика из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, гиразы/топоизомеразы). Таким образом, тигециклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae (см. ниже) и Pseudomonas aeruginosa (система оттока MexXY-OprM). Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрестной устойчивости.
В целом, микроорганизмы, принадлежащие к семейству Proteeae (.Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.), менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Кроме того, обнаружена некоторая приобретенная устойчивость у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсгАВ, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.
Контрольные значения МПК
Ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST).
Staphylococcus spp. S < 0,5 мг/л и R > 0,5 мг/л (S - чувствительные, R- резистентные) Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae S < 0,25 мг/л и R > 0,5 мг/л Enterococcus spp. S <0,25 мг/л и R > 0,5 мг/л Enterobacteriaceae S < 1(Л) мг/л и R > 2 мг/л.
Вне зависимости от вида возбудителя S <0,25 мг/л и R > 0,5 мг/л.
(Л) Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro против Proteus, Providencia и Morganella spp.
В отношении Acinetobacter, Streptococcus pneumoniae, других стрептококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea и Neisseria meningitidis, не получено убедительных доказательств эффективности тигециклина.
Тигециклин доказал свою эффективность для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетичееких/фармакодинамических параметров. В связи с вышесказанным контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для микроорганизмов, принадлежащих к родам Bacteroides и Clostridium, в ряде случаев превышающие 2 мг/л.
Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.
Чувствительность
Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.
Чувствительность микроорганизмов к тигециклину
Грам-положительные аэробы;
Enterococcus spp.+
Enterococcus avium
Enterococcus casseliflavus
Enterococcus faecalis1,2 (включая чувствительные к ванкомицину штаммы)
Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы)
Enterococcus gallinarum
Staphylococcus aureus1, 2 (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы)
Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы')
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae1
Группа Streptococcus aneinosus 1,2 (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus)
Streptococcus pyogenes1
Streptococcus pneumoniae3 (пенициллин- чувствительные штаммы)
Streptococcus pneumoniae (пенициллин - резистентные штаммы)
Группа Streptococci viridans
Грам-отрицательные аэробы;
Aeromonas hvdrophilia
Citrobacter ffeundii 2
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae 2
Escherichia coli 1,2 (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра)
Haemophilus influenzae 3
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxvtoca2
Klebsiella pneumoniae 1,2 (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра)
Legionella pneumophila3
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Bacteroides fragilis group+ 1,2
Clostridium perfringens+ 2
Peptostreptococcus spp. +2
Peptostreptococcus micros
Prevotella spp.
Атипичные микроорганизмы
Mycoplasma pneumoniae ++
Chlamvdiapneumoniae+
Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивости
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Morganella morganii
Providencia spp.
Proteus spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Микроорганизмы, обладающие собственной устойчивостью
Pseudomonas aeruginosa
1,2,3 виды, по отношению к которым в клинических исследованиях продемонстрирована удовлетворительная активность
+ см. выше раздел “Фармакодинамика".
++ серология
Фармакокинетика:
Всасывание
Поскольку тигециклин вводят внутривенно, он характеризуется 100% биодоступностью. Распределение
При концентрациях от 0,1 до 1,0 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.
В организме человека равновесный объем распределения тигециклина, составил от 500 до 700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.
Данные о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер в организме человека отсутствуют.
Равновесная максимальная концентрация (Cssmax) тигециклина в сыворотке составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUQ0-124 составила 2349±850 нг*час/мл.
Метаболизм
В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.
Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоформами цитохрома CYP: 1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома Р 450.
Выведение
Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронидация и экскреция неизмененного тигециклина почками.
Общий клиренс тигециклина после внутривенной инфузии составляет 24 л/час. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный период полувыведения из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 часа, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.
Печеночная недостаточность
У больных с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у больных со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а период полувыведения увеличен на 23% и 43%, соответственно.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в том числе и на фоне гемодиализа. У больных с тяжелой почечной недостаточностью AUC была на 30% больше, чем у больных с нормальной почечной функцией.
Пожилые пациенты
Фармакокинетика тигециклина у пожилых, в целом, не отличалась от других возрастных групп.
Дети
Фармакокинетика тигециклина у пациентов моложе 18 лет не изучена.
Пол
Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.
Раса
Клиренс тигециклина не зависит от расы.
Вес
Клиренс, в том числе нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у больных с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUС была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.