Побочные действия
Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более
чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом
переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала
переносимости АСК в дозе 325 мг/сутки независимо от возраста, пола и расовой
принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные
эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT и ACTIVE А.
Кровотечения и кровоизлияния
Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов,
принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота
тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и
1,6 %, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших
клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла (2,0 % и 2,7 %,
соответственно), в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших
госпитализации, составляла (0,7 % и 1,1 %, соответственно).
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению
с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота
тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 %
или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих
кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии
гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была
сопоставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно).
Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по
сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение
частоты развития больших кровотечений (3,7 % против 2,7 %) и малых кровотечений
(5,1 % против 2,4 %). В основном источниками больших кровотечений являлись
желудочно-кишечный тракт и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших
клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК,
достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных
кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно
выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами,
принимавшими плацебо + АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития
внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы
АСК (< 100 мг: 2,6 %; 100-200 мг: 3,5 %; > 200 мг: 4,9 %), как и частота развития больших
кровотечений в группе плацебо + АСК (< 100 мг: 2,0 %; 100-200 мг: 2,3 %; > 200 мг:
4,0 %).
У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до
аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших
кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4,4 % в группе клопидогрел + АСК и
5,3 % в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную
терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота
этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидогрел + АСК) и
6,3 % (в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых
как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина > 5 г/дл)
в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих
группах лечения (1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо +
АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по
исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или
гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных
кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК,
соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших
кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе
клопидогрел + АСК и 0,5 % в группе плацебо + АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в
группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7 % против 4,3 %,
соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах
(5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против
1,8 %). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по
сравнению с группой плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали
статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте
возникновения фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического
инсульта (0,8 % против 0,6 %).
Нарушения со стороны крови
В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (< 0,45 109
/л) наблюдалась у 4 пациентов
(0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие
нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586
пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического
действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента,
принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются
другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной
нейтропении.
При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической
анемии.
Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80·109
/л) составила 0,2 % у
пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК,
сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ≤ 30·109
/л.
В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с
тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении
клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A
Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения
вышеуказанных клинических исследований, представлена в соответствии с
классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто ≥ 10 %;
часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко
< 0,01 %; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны нервной системы:
нечасто: головная боль, головокружение, парестезия;
редко: вертиго.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто: диспепсия, абдоминальные боли, диарея;
нечасто: тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва
двенадцатиперстной кишки.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто: кожная сыпь, кожный зуд.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
нечасто: увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в
периферической крови, лейкопения, снижение количества нейтрофилов в периферической
крови, эозинофилия.
Постмаркетинговый опыт применения препарата
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
частота неизвестна: случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных,
скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку
глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение),
носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи
кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний,
желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний), агранулоцитоза,
гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической
тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.
Нарушения со стороны сердца:
частота неизвестна: синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая
стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией
гиперчувствительности на клопидогрел.
Нарушения со стороны иммунной системы:
частота неизвестна: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные
аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как
тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»), аутоиммунный инсулиновый
синдром, который может привести к развитию тяжелой гипогликемии, особенно у
пациентов с HLA подтипом DRA4 (чаще у встречается у японцев).
Нарушения психики:
частота неизвестна: спутанность сознания, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы:
частота неизвестна: нарушения вкусового восприятия, агевзия.
Нарушения со стороны сосудов:
частота неизвестна: васкулит, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
частота неизвестна: бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная
пневмония.
Нарушения со стороны пищеварительной системы:
частота неизвестна: колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит),
панкреатит, стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
частота неизвестна: гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
частота неизвестна: макулопапулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь,
крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная
эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый
генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной
гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями
(DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
частота неизвестна: артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
частота неизвестна: гломерулонефрит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
частота неизвестна: гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
частота неизвестна: лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные:
частота неизвестна: отклонение от нормы лабораторных показателей функционального
состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.